Gemzar 1 G I.v. Enjektabl Flakon Kullanma TalimatıAntineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Gemsitabin HCL KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIGEMZAR 1 g flakon2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her flakon 1 g gemsitabine eşdeğer miktarda 1.14 g gemsitabin hidroklorür içerir. Sulandırılarak hazırlanan çözelti ml'de 38 mg gemsitabin içerir.Yardımcı maddeler:Her 1 g'lık flakon 17.5 mg sodyum (<1mmol) içerir.Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyonluk çözelti için tozGEMZAR beyazla kırık beyaz arası renkte kütle veya toz halinde bulunur. Sulandırılarak hazırlanan çözelti berrak renksizle açık saman rengi arasındadır. Her 25 ml'lik çözücü ampul %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi içerir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarMesane Kanseri: Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.Küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir.Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birliktekullanılabilir.Meme kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde,önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.Pankreas kanseri: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi içinendikedir.Over kanseri: Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde endikedir.4.2 Pozoloji ve uygulama şekliSitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Mesane kanseri:Tek başına kullanım:Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m2'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanantoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilirKombine kullanım:Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m 'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ilebirlikte verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m2 gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlükkürün 2. gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır.Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında dozazaltılmasına gidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m dozunda kullanıldığındadaha fazla kemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.Over kanseri:Tek başına kullanım:Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m2'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15.günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenentoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir.Kombine kullanım:Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m 'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemistabinin ardından karboplatin 1.günde dakikada 4.0 mg/ml'lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.Meme kanseri:Kombine kullanım:Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/m2) uygulamasını takiben,her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklindegemsitabin (1250 mg/m2) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, birkür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitakselkombinasyonuna başlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1,500(x106/l) olmalıdır.Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:Tek başına kullanım:Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir keztekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalıksiklus daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasındaveya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.Kombine kullanım:Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvimkullanılmıştır. Uç haftalık takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m 'dir ve 30dakikalık intravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Sisplatinher 3 haftada bir kez 75-100 mg/m dozlarında kullanılmıştır. Hastada gözlenentoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir.Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir. Pankreas kanseri:Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada birolarak tekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerdegemsitabin üç haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta araverilmelidir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kürsırasında veya bir sonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir. Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliğiHematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliğiHematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisitederecesine bağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir.Genelde, ciddi (Grade 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusmaharicinde gemsitabinle tedavi hekimin kararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Dozhekimin görüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir. Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliğiKürün başlanmasıTüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının enaz 1,500 (x106/l) ve trombosit sayısı da 100,000 (x106/l) olmalıdır. Kür boyunca Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:
Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişiklisiAşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75 ine azaltılmalıdır: • Mutlak granülosit sayısı < 500 x 106/l, 5 günden daha fazla • Mutlak granülosit sayısı <100 x 106/l, 3 günden daha fazla • Febril nötropeni • Trombosit < 25,000 x 106/l • Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi Uygulama şekliGemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı vebaşka bir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatleizlenmelidir.Sulandırma talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişse)Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, kutu içinde sunulan herhangi bir koruyucu içermeyen %0.9'luk sodyum klorür çözeltisidir (25ml). Çözünürlük görüşlerine göre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimumkonsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40 mg/ml'den büyük sulandırılan konsantrasyonlartamamlanmamış dissolüsyona yol açabileceğinden, sakınılmalıdır.1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleriaseptik teknik kullanılarak yapınız. 2. Sulandırmak için 1 g'lık flakona koruyucusuz 9 mg/ml'lik (%0.9) 25 ml enjeksiyonluksteril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam hacim 26.3ml 'dir. Bu 38 mg/ml'lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofilize tozunyerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız. Koruyucusuz 9mg/ml'lik (%0.9) 25 ml enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilaveseyreltmeler de yapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengiarası renktedir. 3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül maddeaçısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse,uygulanmamalıdır. Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).Pediyatrik popülasyon:Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.Geriyatrik popülasyon:Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıtbulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).4.3 KontrendikasyonlarEtkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.Laktasyon (bkz bölüm 4.6) 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriİnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.Hematolojik toksisiteGemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir. Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğindetedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak,miyolosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine nedenolmaz. Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğersitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikteuygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır. Karaciğer yetmezliğiBirlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır. Karaciğer yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta popülasyonuna açık doz tavsiyesinde bulunmak için yetersiz klinik çalışma olduğundan gemsitabin dikkatlekullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Eşlik eden radyoterapiEşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım öneriler için bkz. bölüm 4.5). Canlı aşıSarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5) KardiyovaskülerGemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir. PulmonerGemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) raporedilmiştir. Bu etkilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa,gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumundüzeltilmesinde yardımcı olur. BöbrekHemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemoglobin düzeylerinin süreklitrombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotuveya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsagemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlikgeri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir. Sodyum:GEMZAR 1 g flakon 17.5 mg (<1 mmol) sodyum içerir yani esasen sodyum içermez. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriÖzel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).RadyoterapiEş zamanlı (birlikte verilen veya < 7 gün arayla) Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçokdeğişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabininradyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1,000 mg/m2 dozdabirbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapigören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit,özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalardagözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,795 cm3). Sonradan yapılan çalışmalar düşükdozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlıuygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğerkanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m , dörtkez) ve sisplatin (80 mg/m2 iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır.Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenliuygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir. Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla) Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağrışım reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişegöre daha fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkilerigeçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir. Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiğibildirilmiştir. DiğerleriSarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik Kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.Gebelik dönemiGemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMZAR açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur.Hayvan çalışmalrında reprodüktif toksisite gözlenmiştir. .Laktasyon dönemiGemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmesırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memedenkesilmesi gerekmektedir.Üreme yeteneği / FertiliteFertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında vesonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin iletedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinindondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabinin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamayaneden olduğu bildirilmiştir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makinekullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.4.8 İstenmeyen etkilerGEMZAR tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı,karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmelergörülmüştür. Hastaların %50'sinde proteinüri ve hematüri; %10-40'ında dispne (akciğerhastalarında en yüksek görülme sıklığı olan), yaklaşık %25'inde alerjik deri döküntülerive %10'unda da kaşıntı görülmüştür.Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir. (bkz.bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökositve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2). İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ((> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) olarak sınıflandırılır.
Meme kanserinde kombine kullanım:Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, Grade 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artışenfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabininpaklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemiile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.Grade 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel
Mesane kanserinde kombine kullanım:Grade 3 ve 4 Advers OlaylarMVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin
Over kanserinde kombine kullanım:
4.9 Doz aşımı ve tedavisiGemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon tarzında 5700 mg/m dozuna varan dozlarlaklinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesivarsa, hastanın kan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC05Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktiviteGemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentezdöneminde (S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu Gı/Sfazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin in vitro sitotoksik etkisi hemkonsantrasyona hem de zamana bağımlıdır. Preklinik modellerde antitümor aktiviteHayvanlardaki tümör modellerinde, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalitegörülmüş ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üçveya dört günde bir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcülolmayan dozlarda anti-tümor aktivitesi görülebilir. Etki mekanizmasıHücresel metabolizma ve etki mekanizması: Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat(dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP vedFdCTP'ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlkolarak, dFdCDP DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturanreaksiyonları katalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ileinhibisyonu genel olarak deoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP'deazalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yarışmayagirer (bireysel-güçlenme). Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNApolimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz.Gemsitabin DNA yapısına girdikten sonra, büyüyen DNA zincirinde bir nükleotidlik artışolur. Bu ilaveden sonra, esasen DNA sentezinde tam inhibisyon olur (maskelenmiş zincirsonlandırması) DNA'nın yapısına girdikten sonra, gemsitabin apoptozis olarak bilinenprogramlı hücre ölümünü başlatmak için ortaya çıkar. Klinik veri Mesane kanseriİlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşımetotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım(sırasıyla 12.8 ve 14.8 ay, p=0.547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7.4 ve 7.6ay, p=0.842) ve cevap oranı (sırasıyla %49.4 ve %45.7, p=0.512) arasında bir farklılıkbulunmamıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyitoksisite profili bulunmaktadır. Pankreas kanseriİlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yararcevap oranı göstermiştir (sırasıyla %23.8 ve %4.8, p=0.0022). Ayrıca, gemsitabinletedavi edilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı sağkalım süresinin 0.9 dan 2.3 aya kadar (log-rank p<0.0002)ve istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4.4 den 5.7 aya kadar (log-rankp<0.0024) uzadığı gözlenmiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseriOpere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tekbaşına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla%31.0 ve %12.0, p=<0.0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalarsisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3.7 aydan 5.6aya (log-rank p<0.0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşamsüresinde de 7.6 dan 9.1 aya (log-rank p<0.004) değişen istatistiksel olarak anlamlı biruzama gözlenmiştir. Evre IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin veetoposid kombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla%40.6 ve %21.2, p=0.025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalaretoposid/sisplatin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4.3aydan 6.9 aya (p=0.014) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir. Over kanseriRandomize faz III çalışmasında, ileri epitel over kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin(GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilenhastalar Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde5.8 aydan 8.6 aya (log-rank p=0.0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artışgözlenmiştir. Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda %47.2 iken Cb kolunda %30.9(p=0.0016), medyan sağkalımdaki farklılık da GCb'de 18 ayken Cb kolunda 17.3(p=0.73) olup GCb kolu tercih edilmiştir. Meme kanseriOpere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize fazIII çalışmasında gemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başına paklitaksellekarşılaştırıldığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3.98 aydan 6.14 aya(log-rank p=0.0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölümsonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18.6 ay ikenpaklitakselle tedavi edilen hastalarda 15.8 ay (log-rank p=0.0489, HR 0.82), genel cevaporanı da sırasıyla %41.4 ve %26.2 (p=0.0002) bulunmuştur. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerGemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık%45'inde küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve %35'inde pankreas kanseri tanısı vardı.Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0.4-1.2 saat süreyle infüzyonla verilen 500-2592mg/m2 arasındaki dozlarda elde edildi.Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü: 3.2 ve 45.5 pg/ml. 1000 mg/m /30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazmakonsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 pg/ml'dan dahabüyük ve ilave saat için 0.4 pg/ml'dan daha büyük bulunmuştur. Dağılım:Merkezi kompartmanın dağılım hacmi: Kadınlarda 12.4 l/m ve erkeklerde 17.5 l/m . Bireyler arası farklılık % 91.9 olmuştur. Periferik kompartman dağılım hacmi: 47.4 l/m olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır. İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur. Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11saat içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığındabirikmemektedir. Biyotransformasyon :Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar vetrifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat vetrifosfatlarının aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitlerplazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'-diflorüridin (dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır. Eliminasyon:Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29.2 l/saat/m ile 92.2 l/saat/m arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52.2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerenserkeklerdeki değerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmenklerens hem erkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000mg/m gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda veerkeklerde görülen düşük klerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayıgerektirmemektedir. İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı %10'dan daha azdır. Renal klerens: 2-7 l/saat/m2. Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98'i geri kazanılmakta, bunun %99'u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun %1'i de feçesleatılır. dFdCTP'nin kinetiği:Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0.4-5 pg/ml düzeyinde kararlılık durumukonsantrasyonları oluşturan, 35-350 mg/m2/30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılıolarak artmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 pg/ml düzeyini aştığında,dFdCTP düzeylerinin artmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür. Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0.7-12 saat. dFdU'nun kinetiği:Doruk plazma konsantrasyonu,1000 mg/m2'lik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 pg/ml düzeyine ulaşır. Haftada bir dozuygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0.07-1.12 pg/mlarasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal yarılanma ömrü 65saattir (33-84 saat aralığında). Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 - %98 Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 l/m 'dir (11 - 22 l/m aralığı). Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 l/m2'dir (96 - 228 l/m2 aralığı). Doku dağılımı: kapsamlı Ortalama görünür klerens: 2.5 l/saat/m2 (1-4 l/saat/m2 aralığı) Üriner atılım: Tümü Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisiKombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez. Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisiKarboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez. Hastalardaki karakteristik özelliklerRenal yetmezlik:Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriFarelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.Gemsitabin, in vitro mutasyon testinde ve in vivo kemik iliği mikronukleus testinde mutajeniktir. Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvançalışmaları yapılmamıştır. Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir. Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler,gebelik süresi veya peri ve postnatal gelişim değişikliği. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiMannitol (E421)Sodyum asetat (E262) Hidroklorik asit (E507) (pH ayarlaması için) Sodyum hidroksit (E524) (pH ayarlaması için) Her 25 ml'lik çözücü ampul % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisi içerir. 6.2 GeçimsizliklerBu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.6.3 Raf ömrüAçılmamış flakonlar: 36 ay.Sulandırılarak hazırlanan çözelti: Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 15-30° C arasındaki sıcaklıkta stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemenkullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklamasüresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltmekontrollü ve aseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığında en fazla24 saat saklanabilir.Sulandırılarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmamış flakonlar: 15 - 30° C arasındaki oda sıcaklığında saklayınız.Sulandırılarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği10 ml'lik tip I cam flakon, kauçuk tıpa, aluminyum başlık, polipropilen kapak.Her ambalajda bir adet flakon ve çözücü içeren ampul bulunur. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.Taşınması :İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfüzyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldivenve giysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımısağlanmalıdır. Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğerciltle temas ederse bol su ile yıkanmalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİLilly İlaç Ticaret Limited Şirketi Kuşbakışı cad. Rainbow Plaza No:4 Kat:334662 Altunizade - İSTANBULTel : 0 216 554 00 00 Faks: 0 216 474 71 99 8. RUHSAT NUMARASI102/329. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsatlandırma tarihi: 24 Temmuz 1997 Ruhsat yenileme tarihi: 15 Temmuz 200410. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ20/20 |
İlaç BilgileriGemzar 1 G I.v. Enjektabl FlakonEtken Maddesi: Gemsitabin Atc Kodu: L01BC05 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.