Wansaar Plus 320/25mg Film Tablet Kullanma Talimatı

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

WANSAAR PLUS 320/25 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Valsartan 320 mg
Hidroklorotiyazid 25 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Sarı renkli, oval şeklinde bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi
* WANSAAR PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikincibasamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen WANSAAR PLUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiy^zkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 h;içerisinde görülür.

Uygulama şekli:

WANSAAR PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle WANSAAR F AJSanürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği alanhastalarda (GFR < 30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretik leri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile ya'arlıolabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği hafıf-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 jng'ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra siroziı vekolestazı bulunan hastalarda WANSAAR PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.|2).

Pediyatrik popiilasyon:

Valsartan/hidroklorotiyazid güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya WANSA( PLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlıkta,Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
Hidroklorotiyazid nedeniyle W AN S AAR PLUS anürisi olan hastalarda;
Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisen|ide kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:


Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar v potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar WANSAAR PLUS ile biridikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir y4önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirnefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlepotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır,hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da Edeğişiklikleri) WANSAAR PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlama|lönce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagneze m in in düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyuve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir,diüretikterini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyı)açısından izlenmelidir.
Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir

y

a da önceden mevcut hiponatremiyi şiddet lend irebil ir. İzole vakalarda nörolojik belirti(bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Se|tsodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.


Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:

Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elekt^ dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.


Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim a olan hastalarda WANSAAR PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir desemptomatik hipotansiyon görülebilir. WANSAAR PLUS, sadece önceden varolan sod>ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye ytıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyo infuzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir

Şiddetli kronik kalp yetmezliği/post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyoter aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalârda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enjziminhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonisileri ile tedavi oligüri ve/veya progıjesifazotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur.Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi,zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmekliğiolan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, WANSA|AR PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasjlığıdışlanamamaktadır. WANSAARPLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu:

Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde steh gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğiniWANSAAR PLUS kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizm i olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif duruıfı olmaması nedeniyle WANSAAR PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertnŞ obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hasta doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle WANSAAR PLUS şidböbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. TijJaziddiüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretışiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancakıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yolabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda WANSAAR Pkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlentlnesıönerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazidfin güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcutdeğildir.
Karaciğer yetmezliği:
Kolestazın eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Anjiyödem:

Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere sokulum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden (dananjiyödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere dİilaçlarla da anjiyödem yaşamıştır. WANSAAR PLUS anjiyödem geliştiren hastalarda acbırakılmalıdır ve bu hastalara WANSAAR PLUS yeniden uygulanmamalıdır.
Sistemik lupus eritematozus:
Hİdroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerİn sistemik lupus eritemato^jusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolik bozukluklar:
Hİdroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da pralhipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.
Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik işit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendireli ilirve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluktanımolmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımım azaltarak serum kalsiyumdüzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyumkonsantrasyon lar mıartırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkıtli
kullanılmalıdır. Tİyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki bf-kaç hastada paratiroİd bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürsedaha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilir iştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takt irdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRAMar) tedavisine gebelik sıradinda başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü duru nlarharicinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profilikanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, Al [RAtedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm

4,p

ve4.6).
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide jışırıduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında gckeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genelilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen darglokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.
Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akutdar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı a erjiöyküsü bulunmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriValsa rtan

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay t utlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve se|umpotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar aja|lar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansifetkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik teolavi
alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzan anjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşmeartırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavi 5başlarken veya modifıye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edilen bu Iğıllar, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir subs ratıolduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonsvir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Sİmetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indomeMsin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid:

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, WANSAAR PLUS'ın tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.
Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırasıltıda serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsaitanile lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyle biruygulama sırasında serum lityum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt rçnininhibitörleri (DRI)].

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet gevşeticilerinin etkisini artırabilir.
Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penis lin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4 4).potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Sınıfla antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid)
• Smıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle iliş durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepıleptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamalıylaartabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. İnsü veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotİyazideolası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metfo|dikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi Veya hipomagnezemİ, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bijlüm4.4).
NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörlerİ: Şahsilik asit türevleri, indometazin gibi nonstercidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, WANSAAR PLUS'ın tiyazid komponenl inindiüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, akutböbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurir ol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gereket ilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı şşırıhassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinın advers etki riskini yükseltebilir.


Antineoplastik ajanlar (mesela siktofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşza uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden at ılım mı azaltabilir ve miyelosupresif etkartabilir.


Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antİkolinerjik ajan (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motiliteniımide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipidiüretiklerin biyo yarar lan imim azaltabilir.

İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestirattıın veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sqhidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.
D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini vflsya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerl; zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.

Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasır kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbİtüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısındanyetersizdir.
İyotlu kontrast madde:
Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidfateedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

WANSAAR PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etki bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekim er,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortıyaçıkabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi WANSAAR PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzerinde elspesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in utero

maruz kalmasının, gelişmeolan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme)fetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospıverilerde, gebeliğin ilk trımesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyeldefektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spodüşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. AnjıyotefıII Reseptör Antagonistlerine (Al IRA'lar a) maruziyetin gebeliğin ikinci trime ster inden igerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasmın ultrason ile kontrolü öneAnneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.

AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olıfrsa,WANSAAR PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak mâruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinllrdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla i gili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazidplasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci veüçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfiızyonu tehlikeyeatabilir ve sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabi ir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yaplllan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyand,plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle WANSAAR PLUSTn laktasyondöneminde kullanımı önerilmemektedir.
özellikle yenidoğamn ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın ya dahidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Valsartan/hidroklorotitazid'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile il gili herhangi bir çalışma yap ı İmam ıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman naşdönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olun önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gflen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulguları sistem organsınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana ge diğibilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyo ılar,valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.


Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın o İmi(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmi(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde adreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.
Valsartan/hidroklorotiyazid ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygm olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatİnin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.




Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalaj* ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile WANSAAR PLUS'm da potansiyelistenmeyen etkileri olabilir.
Valsartan ile advers ilaç reaksiyonlarmm sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıktan

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışrjıalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, başağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst soludumyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozukluktan hastalıktan

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak ü solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalı klan

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıktan

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalı klan

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozukluktan hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın; Alkol, anestezikler ya da sedatitlerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma. Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.
Çok seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtİker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematf)zus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBilimiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: İmpotans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabİlen belir hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı oşu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.
Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, Hastasırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.

Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturuİmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyo infüzyonu uygulanır.
Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yolfj vücuttan uzaklaştırılmaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüret İçler
(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC kodu: C09D A03
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotehsın dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotefısin
II(AT2)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olnaküzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör e kişinedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldost ;ronsalgılanmasını teşvik eder.
Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) resdbtör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör altftıpiüzerinde selektifetki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazmaAng II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATıreseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. AT] reseptöründe hiçbir kısmi agonistetkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesı, AT? reseptörüne olanın yaklaşık 20 000katıdır.


Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (inhibe etmez. Bradikininie ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasbeklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi ehastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6'ya karşı %ADE inhibİtör tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir kçalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların % 19.5'i ve tiyazid diüretiğihastaların % 19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin % 68.5'öksürük görülmüştür (p < 0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksiıde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afınitesi yüksek bir reseptörün mevcut okgösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na⁺Cl* ortak taşıyıcısını inhibe ederekgösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girelektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudansodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olara|diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgartmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmallsyol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin Il'dir; bu nedenle tiyazid grubudiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretikkullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasmı takiben 2 saat içinde antihipertansif başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansifdozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.
Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullam kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasındaşekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basmcönemli bir ilave azalma sağlar.



160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile baş la [ı tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve siskan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapis|karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır,çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıçbasıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığbaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartan la birlikte verilen hidroklorotiyazidin s istem ik biyoyararlanımı % 30 kadar a2|alır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesineveya plase boya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğin Jen,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilen ez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonla r 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım

% 23

Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki(EAA değeri) % 48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valskonsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir,değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım;

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Bivotransformasvon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20'si metabol itler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabolititanımlanmıştır (valsartan'ın EAA'nin % 10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasvon:

Valsartan, çok üsiü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tü alfa < 1 saat ve t'/ı beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13'ü) yolılyla,büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartmınplazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve re nal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusat olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarmın benzer okluğugözlenmiştir.

Hidroklorotivazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T_max yaklaşık 2 saat). Yiyecek erle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açtık durumuna naz ıranartırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Oraluygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarakbulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olırak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşım iakihidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (% 40-70).Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerdebirikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarıla ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kindeğişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dyüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

i
Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır. i

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda valsartan/hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsajtan,plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücılttanuzaklaştınlamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazid in ortalama doruk plazma seviyeleri ve £ AA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeysekatlanmıştır. Hidroklorotiyazid in renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan,mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmakt;Bundan dolayı, WANSAAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/da!hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerde^ İninyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AlacakWANSAAR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifi planhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hen hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan: Hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-örjicesı çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan: hidroklorotiyazid kullanıengelleyecek bulgulara ulaşamamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 m,valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematoazalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde ortaderecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacmind^idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafif tübüler bazofiafferent arteriol hipertrofisi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere dahabir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmişi
Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hiperpı görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özelmarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değilsinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif et ası,valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidininsanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhang biröneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulgulan, aralar ndaetkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisinebağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesibulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyleedilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımııfdan değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik Öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanhrda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik örcesigüvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı)sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hemato erit)ve böbrek hemod inam iğ inde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde r ;naltübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün)mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplan alar320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlardabenzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üreve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türda derenal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özel iklemarmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmako ojiketkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için r;naljukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Far der,sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda 5200mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisit i ilebağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III)çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları tjirazazalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımlımdan değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon Tip AKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry yellow 03F82329*

* Opadry yellovv 03F82329; hipromelloz (HPMC 2910), titanyum dioksit (El polietilen glikol, talk, sarı demir oksit (E 172) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 98 film tabletlik PVC/PE/PVDC/Alüminyum folyo blister, karton kutu

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kont'olü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönet mel iğ i'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Mahmutbey Mah. Dümenler Caddesi No: 19/3 Bağcılar-istanbul Tel: (0 212) 444 72 92
Faks : (0 212) 445 27 60

8. RUHSAT NUMARASI

253/49

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 23.09.2013
Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20