Stelara 45 Mg Sc Kullanıma Hazır Enjektör Kullanma Talimatı

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İnterlökin İnhibitörleri » Ustekinumab

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STELARA 45 mg SC kullanıma hazır enjektör

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kullanıma hazır enjektör içindeki 0.5 mL enjeksiyonluk çözeltide:
Ustekinumab 45 mg

Yardımcı maddeler:

Sukroz 38 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti Berrak, hafif opalesan, renksiz ila açık sarı arasında çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

STELARA sistemik tedaviye (örneğin; siklosporin, metotreksat veya PUVA) yanıt vermeyen, kontrendike olan veya bu tedaviyi tolere edemeyen yetişkinlerde orta ile şiddetli plak tippsoriasis tedavisinde endikedir

(Bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

STELARA psoriasis teşhis ve tedavisinde deneyimli bir hekimin kılavuzluğu ve gözetimi altında subkutan yoldan uygulanır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

STELARA'nın önerilen dozu, 0. haftada subkutan yolla uygulanan 45 mg'lık ilk dozu takiben 4 hafta sonra 45 mg'lık ikinci bir doz ve bunun ardından her 12 haftada bir olmak üzere 45mg'lık dozlardır.
28. haftaya kadar tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.
Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalarda:
Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalar için, 0. haftada subkutan yolla uygulanan 90 mg'lık ilk dozu takiben 4 hafta sonra 90 mg'lık ikinci bir doz ve bunun ardından 12 haftadabir olmak üzere 90 mg'lık dozlar uygulanır

(Bkz. Bölüm 5.1).(Bkz. Bölüm 5.1, TabloUygulama şekli:

STELARA psoriasis teşhis ve tedavisinde deneyimli bir hekimin kılavuzluğu ve gözetimi altında subkutan yoldan uygulanır. Mümkünse psoriasis gözlenen deri alanlarını enjeksiyonbölgesi olarak kullanmaktan kaçınılmalıdır.
Hekimin uygun olacağına karar vermesi halinde ve subkutan enjeksiyon tekniği konusunda gerekli eğitimin verilmesinden sonra, hastalar STELARA'yı kendi kendine enjekte edebilir.Ancak, hekim hastaların uygun şekilde takibini sağlamalıdır. Hastalara, KullanmaTalimatı'ndaki uygulama şekline uygun olarak STELARA'nın tamamını enjekte etme talimatıverilmelidir. Uygulama için kapsamlı açıklama Kullanma Talimatı'nda verilmiştir.
Hazırlama ve uygulamayla ilgili diğer özel önlemler için

Bölüm 6.6Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

STELARA, bu hasta popülasyonunda araştırılmamıştır. Doz önerisi yapılamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

STELARA, bu hasta popülasyonunda araştırılmamıştır. Doz önerisi yapılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda STELARA' nın güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Hiçbir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

65 yaş ve üzerindeki hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir

(Bkz. Bölüm 4.4).4.3. Kontrendikasyonlar

Ustekinumab veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda

(Bkz. Bölüm 6.1)bkz. Bölüm 4.4)4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar
Ustekinumab, enfeksiyon riskini arttırma ve gizli enfeksiyonları yeniden aktive etme potansiyeli taşıyabilir. Klinik çalışmalarda, STELARA alan hastalarda ciddi bakteriyel, fungalve viral enfeksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Kronik enfeksiyon ya da tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda STELARA kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.3).

STELARA tedavisine başlanmadan önce hastalar tüberküloz enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Aktif tüberkülozu olan hastalara STELARA verilmemelidir

(Bkz. Bölüm4.3).

Gizli tüberküloz enfeksiyonunun tedavisine STELARA uygulanmadan öncebaşlanmalıdır. Yeterli tedaviyi aldığı doğrulanamayan, gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olanhastalarda STELARA kullanımına başlanmadanönce antitüberküloz tedavi de
düşünülmelidir. STELARA alan hastalar, aktif tüberküloz bulgu ve belirtileri açısından tedavi süresince ve sonrasında yakından izlenmelidir.
Hastalara, herhangi bir enfeksiyona işaret eden bulgu ve belirtiler ortaya çıkarsa hekime danışmaları tavsiye edilmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, hastayakından izlenmeli ve enfeksiyon ortadan kalkıncaya kadar hastaya STELARAuygulanmamalıdır.
Maligniteler
Ustekinumab gibi immünosupresanlar, malignite riskini arttırma potansiyeline sahiptir. Klinik çalışmalarda, STELARA alan bazı hastalarda deri ve deri dışı maligniteler gelişmiştir

(Bkz.Bölüm 4.8).

Malignite öyküsü olan hastalarda veya STELARA kullanırken malignite gelişen hastalarda tedavinin devam ettirildiği herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Bu nedenle bu hastalardaSTELARA kullanımı düşünüldüğünde gerekli önlemler alınmalıdır.
Özellikle 60 yaş üzerindeki hastalar, uzun süredir immünosupresan tedavisi veya PUVA tedavisi gören bütün hastalar, melanom dışı deri kanseri açısından izlenmelidir

(Bkz. Bölüm4.8).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Pazarlama sonrası deneyimde bazı vakalarda tedaviden günler sonra ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaksi ve anjiyoödem gözlemlenmiştir. Anafilaktik veya diğer ciddi alerjikreaksiyonların ortaya çıkması halinde, STELARA uygulanması derhal kesilmeli ve uyguntedaviye başlanmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.8).

Lateks duyarlılığı
Kullanıma hazır enjektörün, enjektör kısmındaki iğne başlığı kuru doğal lastikten (bir lateks türevi) üretilmekte olup latekse duyarlılığı olan bireylerde alerjik reaksiyonlara sebebiyetverebilmektedir.
Aşılar
Canlı viral veya canlı bakteriyel aşıların (Bacillus Calmette ve Guerin (BCG) gibi) STELARA ile birlikte verilmemesi tavsiye edilmektedir. Kısa süre önce canlı viral veya canlıbakteriyel aşı yapılmış hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. STELARA kullananhastalarda canlı aşı uygulamasına bağlı enfeksiyon gelişimini gösteren veri yoktur. Canlı viralveya canlı bakteriyel aşılama, STELARA tedavisi son dozundan en az 15 hafta sonrauygulanmalıdır. Aşılamadan en az 2 hafta sonra STELARA ile tedaviye devam edilebilir.Reçeteyi yazan hekim, belirli bir aşı için ve aşılama sonrası immünosupresif ilaçların eşzamanlı kullanımına ilişkin ek bilgi ve yönlendirme için söz konusu aşının Kısa ÜrünBilgileri'ne başvurmalıdır.
STELARA alan hastalara eş zamanlı olarak inaktive veya cansız aşılar uygulanabilir.
Uzun süreli STELARA tedavisi pnömokokkal polisakkarit veya tetanoz aşısına hümoral immün cevabı baskılamaz

(Bkz. Bölüm 5.1).

Eş zamanlı immünosupresif tedavi
STELARA'nın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, diğer immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.Diğer immünosupresanlar ve STELARA'nın eş zamanlı olarak kullanılması veya diğerimmünosupresif biyolojik ürünlerden STELARA'ya geçilmesi düşünülüyorsa dikkatliolunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.5).

İmmunoterapi
STELARA alerji immunoterapisi alan hastalarda değerlendirilmemiştir. STELARA'nın bu tedaviyi etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

65 yaş ve üzerindeki STELARA kullanan hastalarda genç hastalara oranla etkililik ve güvenlilik açısından bir fark gözlemlenmemiştir. Yaşlı hastalarda enfeksiyon gelişme olasılığıdaha yüksek olduğundan STELARA kullanan yaşlı hastalarda dikkatli olunması gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı aşılar STELARA ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4).

İnsanlarda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Faz III çalışmalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, psoriasisli hastalarda en sık kullanılan eş zamanlı tıbbiürünlerin (parasetamol, ibuprofen, asetilsalisilik asit, metformin, atorvastatin, levotiroksindahil) ustekinumabın farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Eş zamanlı olarakuygulanan bu tıbbi ürünler ile herhangi bir etkileşim belirtisi görülmemiştir. Bu analizde,tedavi edilen en az 100 hastaya (çalışılan popülasyonun %5'inden fazlası) çalışma dönemininen az %90'ı süresince bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulanması temel alınmıştır.

In vitro(Bkz. Bölüm 5.2).

STELARA'nın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, diğer immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir

(Bkz. Bölüm 4.4).4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma olasılığı olan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden 15 hafta sonraya kadar etkin doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Ustekinumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. STELARA'nın gebe kadınlara uygulandığında fetüs için zararlı olma veya üreme yeteneğinietkileme olasılığının bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Gebe kadınlara verilirken tedbirliolunmalıdır. STELARA gebe kadınlara, ancak yararın riske göre açıkça ağır bastığıdurumlarda verilmelidir.
Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler, ustekinumabın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunugöstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğumsonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir

(Bkz. Bölüm

5.3).
Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Önlem olarak, STELARA'nın gebelik sırasında kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ustekinumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, ustekinumabın düşük seviyelerde sütle atıldığını göstermektedir. Ustekinumab içinemzirme sonrası sistemik olarak emilip emilmediği bilinmemektedir. Ustekinumab'ınbebeklerin emzirilmesinde advers reaksiyon potansiyeli olduğundan, tedavi sırasında vetedaviden sonra 15 haftaya kadar emzirmenin bırakılması veya STELARA tedavisinindurdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve STELARA tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STELARA'nın gebe kadınlara uygulandığında üreme yeteneğini etkileme olasılığının bulunup bulunmadığı bilinmemektedir

(Bkz. Bölüm4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri üzerine herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Klinik çalışmalarda bazı hastalarda baş dönmesi rapor edilmiştir. Hastalar, araç ya da ağırmakine kullanımı öncesi STELARA'ya nasıl reaksiyon vereceklerini izlemelidirler.

4.8. İstenmeyen etkiler

STELARA'ya en az 6 ay maruz kalan 1970 hasta, en az 1 yıl maruz kalan 1285 hasta ve en az 18 ay maruz kalan 373 hasta dahil olmak üzere 2266 hastada yapılan 3 çalışmada aşağıdatanımlanan güvenlilik verileri elde edilmiştir.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir:
• Ciddi enfeksiyonlar

(Bkz. Bölüm 4.4)

• Maligniteler

(Bkz. Bölüm 4.4)

Ustekinumab kullanımına ilişkin klinik psoriasis çalışmalarının kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde en yaygın görülen advers reaksiyonlar (>%10) nazofarenjit ve üst solunum yoluenfeksiyonu olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğunun hafif olduğu ve çalışma ilacı iletedavinin kesilmesini gerektirmedikleri gözlenmiştir.
Psoriasis klinik çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası güvenlik verilerinden elde edilen advers reaksiyonlar aşağıda özetlenmiştir. Advers reaksiyonlar, Sistem Organ Sınıfları vesıklıklarına göre sınıflandırılmış olup aşağıdaki terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetderecelerine göre verilmektedir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit Yaygın: Selülit, viral üst solunum yolu enfeksiyonuYaygın olmayan: Herpes zoster

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (döküntü, ürtiker dahil)
Seyrek: Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi, anjiyoödem dahil).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik (baş dönmesi), baş ağrısı Seyrek: Yüz felci

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Faringolaringeal ağrı, nazal konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı, miyalji, artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde eritem
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, şişlik, kaşıntı, endürasyon, kanama, morarma ve irritasyon dahil)
Enfeksiyonlar
Psoriasis hastalarında yapılan kontrollü çalışmalarda, ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon veya ciddi enfeksiyon oranları, plasebo ile tedavi edilen hastalardakine benzerbulunmuştur. Psoriasis hastalarında yapılan klinik çalışmaların plasebo kontrollüperiyodunda, enfeksiyon oranı ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda hasta-yılı takip süresibaşına 1.39, plasebo ile tedavi edilenlerde ise 1.21 olarak bulunmuştur. Ustekinumab iletedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyonların görülme oranı hasta-yılı takip süresi başına 0.01(407 hasta-yılı takip süresinde 5 ciddi enfeksiyon), plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise0.02 (177 hasta-yılı takip süresinde 3 ciddi enfeksiyon) olarak bulunmuştur

(Bkz. Bölüm 4.4).

Psoriasis klinik çalışmalarının kontrollü ve kontrolsüz bölümlerinde, ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranı hasta-yılı takip süresi başına 1.24, ustekinumab ile tedaviedilen hastalarda ciddi enfeksiyonların görülme sıklığı hasta-yılı takip süresi başına 0.01olarak bulunmuş (2251 hasta-yılı takip süresinde 24 ciddi enfeksiyon) olup selülit,divertikülit, osteomiyelit, viral enfeksiyonlar, gastroenterit, pnömoni ve idrar yoluenfeksiyonlarını içeren ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.
8998 hasta-yılı takip süresini temsil eden 4 psoriasis klinik çalışmasında (medyan takip 3,2 yıldır) ustekinumab ile tedavi edilen 3,117 hastada (1569 hasta en az 3 yıl, 1482 hasta en az 4yıl ve 838 hasta en az 5 yıl boyunca tedavi edilmiştir), enfeksiyon veya ciddi enfeksiyongörülme sıklığı, yukarıda açıklananlara benzer olarak bulunmuştur.
Klinik çalışmalarda, eş zamanlı olarak izoniazid ile tedavi edilen gizli tüberkülozlu hastalarda tüberküloz gelişimi gözlenmemiştir.
Maligniteler
3 plasebo kontrollü psoriasis klinik çalışmasının kontrollü periyodunda, melanom dışı derikanseri haricindeki malignitelerin görülme sıklığı, STELARA ile tedavi edilen hastalarda 100hasta-yılı takip süresi başına 0.25 (406 hasta-yılı takip süresinde 1 hasta), plasebo ile tedaviedilenlerde ise 0.57 (177 hasta-yılı takip süresinde 1 hasta) olarak bulunmuştur. Melanom dışıderi kanseri görülme sıklığı, STELARA ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta-yılı takip süresibaşına 0.74 (406 hasta-yılı takip süresinde 3 hasta), plasebo ile tedavi edilenlerde 1.13 (176hasta-yılı takip süresinde 2 hasta) olarak bulunmuştur.
4 psoriasis klinik çalışmasında (medyan takip 3,2 yıldır) ustekinumab ile tedavi edilen 3117hasta arasında (1569 hasta en az 3 yıl, 1482 hasta en az 4 yıl ve 838 hasta en az 5 yıl boyuncatedavi edilmiştir), melanom dışı deri kanseri haricindeki malignitelerin görülme sıklığı 8980hasta-yılı takip süresinde 54 hasta (ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta-yılıtakip süresi için 0,60) olarak bulunmuştur. Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilenmalignite oranı, genel popülasyonda beklenene yakındır (standartlaştırılmış görülme sıklığıoranı= 0,98 [%95 güven aralığı: 0,74 - 1,29], yaşa, cinsiyete, ırka göre ayarlanmış). Melonomdışı deri kanseri haricinde en sık gözlemlenen maligniteler prostat, melanom, kolorektal vememe kanserleri olmuştur. Melanom dışı deri kanseri görülme sıklığı, ustekinumab ile tedaviedilen hastalarda 100 hasta-yılı takip süresi başına 0,52 (8965 hasta-yılı takip süresinde 47hasta) olarak bulunmuştur

(Bkz. Bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Ustekinumab klinik çalışmalarında, deri döküntüsü ve ürtiker vakalarının her biri hastaların % 2'sinden azında gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünojenisite
Ustekinumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %5'inde ustekinumab'a karşı antikorlar gelişmiş, bunlar genellikle düşük titreli olmuştur. Antikor gelişimi ile enjeksiyon bölgesireaksiyonları arasında göze çarpan bir korelasyon gözlenmemiştir. Ustekinumab'a karşıantikor gelişen hastaların çoğunda nötralize edici antikorlar görülmüştür. Ustekinumab'a karşıantikor gelişen hastalarda etkililik düşük olma eğilimi gösterse de, antikor pozitifliği klinikyanıtı engellememektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Herhangi bir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda intravenöz olarak uygulanan 6 mg/kg'a kadar olan tek dozlar, doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, hastanın adversreaksiyonlara ilişkin bulgu ve belirtiler açısından izlenmesi ve hastaya uygun semptomatiktedavinin zaman geçirilmeden uygulanması önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC05
Etki mekanizması
Ustekinumab, insan sitokinleri IL-12 ve rL-23'deki ortak p40 protein alt birimine yüksek afinite ve özgünlükle bağlanan, tamamıyla insan IgGİK monoklonal antikorudur.Ustekinumab, insan IL-12 ve IL-23'ün aktivitesini, bu sitokinlerin immün hücre yüzeyindeeksprese olan IL-12RP1 reseptör proteinine bağlanmalarını engelleyerek inhibe eder.Ustekinumab, önceden IL-12RP1 hücre yüzey reseptörlerine bağlanmış olan IL-12 veya IL-23'e bağlanamaz. Bu nedenle ustekinumab'ın, reseptör taşıyan hücrelerin kompleman veyaantikor aracılı sitotoksisitelerine katkıda bulunması olası değildir. IL-12 ve IL-23, makrofajlarve dendritik hücreler gibi antijen sunucu hücrelerin aktif formları tarafından salgılananheterodimerik sitokinlerdir. IL-12 ve IL-23, doğal öldürücü (NK) hücrelerin aktivasyonuna veCD4+ T hücre farklılaşması ve aktivasyonuna katkıda bulunarak immün fonksiyona katılırlar.Ancak IL-12 ve IL-23'ün anormal regülasyonu psoriasis gibi immün aracılı hastalıklarlailişkilidir. Ustekinumab, IL-12 ve IL-23'ün immün hücre aktivasyonuna katkıdabulunmalarını engellemektedir (örneğin; intraselüler sinyalizasyon ve sitokin sekresyonugibi). Bu nedenle ustekinumab'ın psoriasis patolojisiyle ilgili olan sinyalizasyon ve sitokinkaskadlarını durdurduğuna inanılmaktadır.
Aşılama
Psoriasis Çalışması 2'nin (PHOENIX 2) uzun dönem yayılmasında, en az 3,5 yıl boyunca STELARA ile tedavi edilmiş hastalarda sistemik olmayan tedavi alan hastalara hempnömokokkal polisakkarite hem de tetanoz aşısına benzer antikor cevabı başlatmıştır. Benzeroranda hastada koruyucu seviyede anti-pnömokokkal ve anti-tetanoz antikorları gelişmiştir veantikor titreleri STELARA ile tedavi edilmiş ve kontrol grubunda benzerdir.
Klinik etkililik
Ustekinumabın etkililiği ve güvenliliği orta ile şiddetli plak tip psoriasisi olan; fototerapi veya sistemik tedaviye aday olan, 1996 hastanın katıldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü ikiçalışmada değerlendirilmiştir. Ek olarak, randomize, kör denetçili, aktif kontrollü bir çalışmada; orta ile şiddetli plak tip psoriasis için tedavide metotreksat, siklosporin veya PUVA alanve bu tedaviye yeterli yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da kontrendikasyonu olanhastalarda ustekinumab ve etanercepti karşılaştırmıştır.
Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX 1)
Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX 1) 766 hastayı değerlendirmiştir. Bu hastaların %53'ü ya yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedaviye bir kontrendikasyonu olanhastalardan oluşmuştur. Ustekinumab grubuna randomize edilen hastalara, 0. ve 4. haftalarda45 mg veya 90 mg ve bunu takiben 12 haftada bir aynı doz verilmiştir. 0. ve 4. haftalardaplasebo verilmek üzere randomize edilen hastalarda, 12. ve 16. haftalarda ustekinumab (45mg veya 90 mg) uygulanmak üzere çapraz geçiş yapılmış ve bunu 12 haftada bir yapılan dozuygulaması takip etmiştir. Hem 28. hem de 40. haftada Psoriasis Alan Şiddet İndeksi 75yanıtını sağlayan (başlangıca göre en az %75 PASI iyileşmesi), başlangıçta ustekinumabarandomize edilen hastalar her 12 haftada bir ustekinumab veya plasebo (yani, tedavininkesilmesi) uygulanmasına tekrar randomize edilmiştir. 40. haftada plaseboya yenidenrandomize edilen hastalar, 40. haftada ulaştıkları PASI iyileşmesinin en az %50'sinikaybettiklerinde, tekrar orijinal dozda ustekinumab tedavisine başlamışlardır. Tüm hastalarçalışma tedavisinin ilk kez uygulanmasını takiben 76 haftaya kadar takip edilmiştir.
Psoriasis Çalışması 2 (PHOENIX 2)
Psoriasis Çalışması 2 (PHOENIX 2) 1230 hastayı değerlendirmiştir. Bu hastaların %61'i yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedaviye bir kontrendikasyonu olanhastalardan oluşmuştur. Ustekinumab verilmek üzere randomize edilen hastalara, 0. ve 4.haftalarda 45 mg veya 90 mg ustekinumab ve bunu takiben 16. haftada ilave bir dozverilmiştir. 0. ve 4. haftada plasebo verilmek üzere randomize edilen hastalarda, 12. ve 16.
haftalarda ustekinumab (45 mg veya 90 mg) uygulanmak üzere çapraz geçiş yapılmıştır. Tüm hastalar çalışma tedavisinin ilk kez uygulanmasını takiben 52 haftaya kadar takip edilmiştir.
Psoriasis Çalışması 3 (ACCEPT)
Psoriasis Çalışması 3 (ACCEPT); orta ile şiddetli plak tip psoriasis tedavisi alan ve bu tedaviye yeterli yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedavilerekontrendikasyonu olan 903 hastayı değerlendirmiştir ve ustekinumabın etanercepte olanetkinliğini karşılaştırıp ustekinumabın güvenilirliğini değerlendirmiştir. Çalışmanın 12haftalık aktif kontrollü kısmında, hastalar etanercept (haftada iki kez 50 mg), 0. ve 4.haftalarda 45 mg veya 90 mg ustekinumab almaya randomize edilmiştir.
İlk iki çalışmada da hastalığın başlangıçtaki özellikleri, tüm tedavi gruplarında da genel olarak benzerlik göstermiştir: Medyan başlangıç PASI skoru 17 ila 18, medyan başlangıçVücut Yüzey Alanı (BSA) >20 ve medyan Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi (DLQI) 10 ila12 aralığında bulunmuştur. Gönüllülerin yaklaşık üçte birinde (PHOENIX 1) ve dörtte birinde(PHOENIX 2) Psöriyatik Artrit (PsA) saptanmıştır. Benzer hastalık şiddeti PsoriasisÇalışması 3'de de görülmüştür.
Her üç çalışmada da birincil sonlanım, 12. haftada başlangıca kıyasla PASI 75 yanıtına ulaşmış hastaların oranı olarak belirlenmiştir (Tablo 1 ve Tablo 2'ye bakınız).
Tablo 1: Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX 1) ve Psoriasis Çalışması 2 (PHOENIX 2)'de

klinik yanıtın özeti

	12. Hafta (2 enjeksiyon) (0. ve 4. Haftada)			28. Hafta (3 enjeksiyon) (0, 4 ve 16. Haftada)
	PBO	45 mg	90 mg	45 mg	90 mg
Psoriasis Çalışması 1
Randomize edilen hastaların sayısı	255	255	256	250	243
PASI 50 yanıtı N (%)	26 (%10)	213 (%84)^a	220 (%86)^a	228 (%91)	234 (%96)
PASI 75 yanıtı N (%)	8 (%3)	171 (%67)^a	170 (%66)^a	178 (%71)	191 (%79)
PASI 90 yanıtı N (%)	5 (%2)	106 (%42)^a	94 (%37)^a	123 (%49)	135 (%56)
Temizlenmiş veya minimal PGA^b N (%)	10 (%4)	151 (%59)^a	156 (%61)^a	146 (%58)	160 (%66)

< 100 kg'lık hasta sayısı	166	168	164	164	153
PASI 75 yanıtı N (%)	6 (%4)	124 (%74)	107 (%65)	130 (%79)	124 (%81)
> 100 kg'lık hasta sayısı	89	87	92	86	90
PASI 75 yanıtı N (%)	2 (%2)	47 (%54)	63 (%68)	48 (%56)	67 (%74)
Psoriasis Çalışması 2
Randomize edilen hastaların sayısı	410	409	411	397	400
PASI 50 yanıtı N (%)	41 (%10)	342 (%84)^a	367 (%89)^a	369 (%93)	380 (%95)
PASI 75 yanıtı N (%)	15 (%4)	273 (%67)^a	311 (%76)^a	276 (%70)	314 (%79)
PASI 90 yanıtı N (%)	3 (%1)	173 (%42)^a	209 (%51)^a	178 (%45)	217 (%54)
Temizlenmiş veya minimal PGA^b N (%)	18 (%4)	277 (%68)^a	300 (%73)a	241 (%61)	279 (%70)
< 100 kg'lık hasta sayısı	290	297	289	287	280
PASI 75 yanıtı N (%)	12 (%4)	218 (%73)	225 (%78)	217 (%76)	226 (%81)
> 100 kg'lık hasta sayısı	120	112	121	110	119
PASI 75 yanıtı N (%)	3 (%3)	55 (%49)	86 (%71)	59 (%54)	88 (%74)

PBO: Plasebo
^a plaseboya göre 45 mg veya 90 mg için p<0.001 ^b PGA= Hekimin Global Değerlendirmesi
Tablo 2: Psoriasis Çalışması 3'te 12. haftada klinik yanıtın özeti (ACCEPT)

	Psoriasis Çalışması 3
	Etanercept 24 enjeksiyon	Ustekinumab 2 enjeksiyon (0. ve 4. Haftada)
	(haftada iki kez 50 mg)	45 mg	90 mg
Randomize edilen hastaların sayısı	347	209	347
PASI 50 yanıtı	286	181	320
N (%)	(%82)	(%87)	(%92)^a
PASI 75 yanıtı	197	141	256
N (%)	(%57)	(%67)^b	(%74)^a
PASI 90 yanıtı	80	76	155
N (%)	(%23)	(%36)^a	(%45)^a
Temizlenmiş veya minimal	170	136	245
PGA N (%)	(%49)	(%65)^a	(%71)^a

< 100 kg'lık hasta sayısı	251	151	244
PASI 75 yanıtı N (%)	154	109	189
	(%61)	(%72)	(%77)
> 100 kg'lık hasta sayısı	96	58	103
PASI 75 yanıtı N (%)	43	32	67
	(%45)	(%55)	(%65)

^a etanercept ile karşılaştırıldığında ustekinumab 45 mg ve 90 mg için p<0.001. ^b etanercept ile karşılaştırıldığında ustekinumab 45 mg için p=0.012.
Psoriasis Çalışması 1'de PASI 75'in korunması, tedavinin kesilmesine kıyasla sürekli tedavi ile anlamlı olarak üstün bulunmuştur (p<0.001). Benzer bulgular ustekinumab'ın her bir dozuile görülmüştür. 1. Yılda (52. Haftada) idame tedavisine tekrar randomize edilen hastaların%89'u PASI 75 yanıtı verirken, plaseboya (tedavinin kesilmesi) tekrar randomize edilenhastalardaki yanıt oranı %63 olmuştur (p<0.001). 18. Ayda (76. Haftada) idame tedavisinetekrar randomize edilen hastaların %84'ü PASI 75 yanıtı verirken, plaseboya (tedavininkesilmesi) tekrar randomize edilen hastaların %19'u yanıt vermiştir. 3. Yılda (148. Haftada)idame tedavisine tekrar randomize edilen hastaların %82'si PASI 75 yanıtını verenlerdir. 5.Yılda (244. Haftada) idame tedavisine tekrar randomize edilen hastaların %80'i PASI 75yanıtını verenlerdir.
Plaseboya tekrar randomize edilen ve PASI iyileşmesinin >%50'sini kaybettikten sonra orijinal ustekinumab tedavisi rejimine yeniden başlayan hastalardan %85'i tedaviye tekrarbaşladıktan sonra 12 hafta içinde PASI 75 yanıtını geri kazanmıştır.
Psoriasis Çalışması 1'de, 2. hafta ve 12. haftada plaseboya kıyasla her bir ustekinumab tedavi grubunda DLQI'da başlangıçtan itibaren anlamlı olarak daha fazla iyileşmeler gösterilmiştir.İyileşme 28. haftaya kadar korunmuştur. Benzer şekilde, Psoriasis Çalışması 2'de, 4. hafta ve12. haftada, 24. haftaya kadar korunan anlamlı iyileşmeler görülmüştür. Psoriasis Çalışması1'de, tırnak psoriasisinde (Tırnak Psoriasisi Şiddeti İndeksi), SF-36'nın fiziksel ve zihinselbileşen özet skorlarında ve Kaşıntı Görsel Analog Ölçeği'ndeki (VAS) iyileşmeler deplaseboya kıyasla her bir ustekinumab tedavi grubunda anlamlı bulunmuştur. PsoriasisÇalışması 2'de ayrıca Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADS) ve ÇalışmaKısıtlılıkları Anketi (WLQ) plaseboya kıyasla her bir Ustekinumab tedavi grubunda anlamlıolarak iyileşmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde 90 mg'lık tek subkutan dozun uygulanmasından sonra maksimum serum konsantrasyonuna (t_maks) erişilene kadar geçen medyan süre 8,5 gündür. Psoriasis hastalarında45 mg veya 90 mg'lık subkutan tek dozun uygulanmasını takiben Ustekinumabın medyant_maks değerleri, sağlıklı gönüllülerde gözlenene yakın bulunmuştur.
Psoriasis hastalarında, tek subkutan uygulamayı takiben Ustekinumabın mutlak biyoyararlanımı %57.2 olarak hesaplanmıştır.

Dağılım:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben terminal faz (V_z) sırasında medyan dağılım hacmi 57 mL/kg ila 83 mL/kg aralığında olmuştur.

Biyotransformasyon:

Ustekinumabın metabolik yolağı kesin olarak bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben medyan sistemik klerens (KL) 1.99 mL/gün/kg ila 2.34 mL/gün/kg aralığında olmuştur. Psoriasis hastalarında Ustekinumabınmedyan yarı ömrü (t_1/2) yaklaşık 3 hafta olarak saptanmış, tüm psoriasis çalışmalarında 15 ila32 gün arasında değişmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, psoriasis hastalarındagörünür klerens (KL/F) ve görünür dağılım hacmi (V/F) sırasıyla 0.465 L/gün ve 15.7 Lolarak bulunmuştur. Ustekinumabın KL/F değeri cinsiyetten etkilenmemiştir. Popülasyonfarmakokinetik analizi, ustekinumaba karşı antikorlar açısından pozitif olarak test edilenhastalarda daha yüksek bir ustekinumab klerensine doğru bir eğilim olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Psoriasis hastalarında 0.09 mg/kg ila 4.5 mg/kg arasında değişen dozların tek intravenöz uygulanmasını veya yaklaşık 24 mg ila 240 mg arasında değişen dozların tek subkutan olarakuygulanmasını takiben ustekinumaba sistemik maruziyet (C_maks ve EAA), yaklaşık olarakdozla orantılı biçimde artmıştır.

Tek Doz ile Çoklu Doz Karşılaştırması:

Tek veya çoklu subkutan doz uygulamalarının ardından ustekinumabın serum konsantrasyon-zaman profili genellikle öngörülebilmiştir. 0. ve 4. haftalardaki başlangıç subkutan dozların ve bunu takiben her 12 haftada bir uygulanan dozların ardından ustekinumab kararlı durumserum konsantrasyonlarına 28. haftaya kadar erişilmiştir. Medyan kararlı durum vadikonsantrasyonu 0.21 mikrog/mL ila 0.26 mikrog/mL (45 mg) ve 0.47 mikrog/mL ila 0.49mikrog/mL aralığında (90 mg) bulunmuştur. Her 12 haftada bir subkutan olarakuygulandığında, bu zaman içinde serum ustekinumab düzeylerinde birikim gözlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Vücut ağırlığı:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, vücut ağırlığının ustekinumabın klerensini etkileyen en anlamlı ortak değişken olduğu bulunmuştur. Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olanhastalarda medyan KL/F değeri, vücut ağırlığı <100 kg olan hastalara kıyasla yaklaşık %55daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan hastalarda medyan V/Fdeğeri, vücut ağırlığı <100 kg olan hastalara kıyasla yaklaşık %37 daha yüksek bulunmuştur.Dozlar arasında değerlendirme yapıldığında, 90 mg grubundaki vücut ağırlığı yüksek (>100kg) hastaların ustekinumab medyan vadi serum konsantrasyonları, 45 mg grubundaki vücutağırlığı düşük (<100 kg) hastalarınkine yakın bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik verileri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik verileri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Sigara/Alkol kullanımı:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, ustekinumab farmakokinetiği tütün veya alkol kullanımından etkilenmemiştir.

Irk:

Asyalı ve Asyalı olmayan psoriasis hastaları arasında ustekinumab farmakokinetiği genel olarak benzer bulunmuştur.

CYP450 enzimlerinin regülasyonu

IL-12 veya rL-23'ün CYP450 enzimlerinin regülasyonundaki etkileri, insan hepatositlerinin kullanıldığı bir

in vitrobkz. Bölüm 4.5)5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakoloji değerlendirmelerini de içeren tekrarlanan doz toksisite ve gelişim ve üreme toksisitesi çalışmaları esas alındığında, klinik dışı veriler insanlar için herhangi birspesifik tehlike (örneğin; organ toksisitesi) ortaya koymamıştır. Sinomolgus maymunlarındayapılan gelişim ve üreme toksisitesi çalışmalarında ne erkek fertilite indeksleri üzerindeadvers etkiler ne de doğum kusurları ya da gelişim toksisitesi gözlenmemiştir. Farelerde IL-12/23'e karşı analog bir antikor kullanılarak yapılan fertilite toksisite çalışmasında, dişifertilite indeksleri üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Hayvan çalışmalarında doz düzeyleri, psoriasis hastalarına uygulanması amaçlanan en yüksek eşdeğer dozdan yaklaşık 45 kat kadar daha yüksek olup, maymunlarda insanlardagözlenenden 100 kat daha yüksek olan doruk serum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.
Kemirgen IL-12/23 p40 alt birimi ile çapraz tepkime verebilecek bir antikor için uygun modellerin olmaması nedeniyle ustekinumab ile karsinojenite çalışmaları yürütülememiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz L-histidin
L-histidin monohidroklorür monohidrat Polisorbat 80Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik çalışması yapılmadığından başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan korumak için kullanıma hazır enjektörü orijinal kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

STELARA, üzerinde paslanmaz çelikten yapılmış iğnesi takılı ve kuru doğal lastik (bir lateks türevi) içeren bir iğne başlığı bulunan, 1 mL'lik ve tek kullanımlık tip I cam enjektörün içindesteril bir çözelti olarak temin edilmektedir. Enjektör bir pasif emniyet muhafazası içerisineyerleştirilmiştir. STELARA, 1 adet kullanıma hazır enjektör içeren ambalajlar halindesunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

STELARA çalkalanmamalıdır. Kullanıma hazır enjektöründeki çözelti, subkutan uygulama öncesinde partikül halindeki maddeler veya renk değişimi açısından görsel olarakincelenmelidir. Berrak, hafif opalesan, renksiz ila açık sarı arasında çözelti olup az miktardaküçük yarı saydam veya beyaz protein partikülü içerebilir. Bu görünüm, protein içerençözeltilerde ortaya çıkabilecek bir durumdur. Çözeltide renk değişikliği, bulanıklaşma veyapartiküllü yabancı maddeler görülmesi halinde ürün kullanılmamalıdır. Uygulamadan önce,STELARA'nın oda sıcaklığına gelmesi için (yaklaşık yarım saat) beklenmelidir. Uygulamaiçin kapsamlı talimat Kullanma Talimatı'nda verilmiştir. STELARA koruyucu maddeiçermediğinden, enjektörde kalmış olan ürün kullanılmamalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti., Kavacık Mahallesi Ertürk Sokak Keçeli Plaza No:13 Kavacık, Beykoz-İstanbulTel: 0 216 538 20 00Faks: 0 216 538 23 69