Dexplus 25mg/8mg Efervesan Tablet Kullanma Talimatı

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEXPLUS 25 mg/8 mg efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir efervesan tablet 25 mg deksketoprofene eşdeğer 36.88 mg deksketoprofen trometamol ve 8 mg tiyokolşikosid içerir.

Yardımcı maddeler:

Mikronize monosodyum sitrat (E331i)

Sodyum hidrojen karbonat Sodyum karbonatSorbitol powder (E420)

Aspartam (E951)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Efervesan tablet.

Açık sarı renkli, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DEXPLUS osteoartrit, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem dışı romatizma, akut spinal patolojideki ağrılı kas spazmlarının ek tedavisinde, travma sonrası ve postoperatif ağrıdaendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

1

Önerilen ve günlük maksimum doz, her 12 saatte bir (günde 2 kez) bir efervesan tablet (25 mg/8 mg) yani bir günde en fazla 2 efervesan (50mg/16 mg

deksketoprofen/tiyokolşikosid/gün) tablettir.

Önerilen tedavi süresi 5-7 gündür, toplam tedavi süresi ardışık 7 gün ile sınırlıdır. Önerilen dozların aşılmasından veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Efervesan tabletler tok karnına bir bardak suda (150 mL) eritilerek alınmalıdır.

Ağız yolu ile uygulamayı takiben diyare ortaya çıkarsa tedaviye son verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Deksketoprofen

Hafif derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) başlangıç dozu 50 mg günlük toplam doza indirilmelidir. Deksketoprofen orta ve şiddetliböbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak)kullanılmamalıdır.

Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalar tedaviye düşük dozlarda (50 mg toplam günlük doz) başlamalı ve yakından izlenmelidir. Deksketoprofenşiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

DEXPLUS'ın çocuklarda ve adolesanlarda yapılmış çalışmaları bulunmamaktadır. Bu nedenle güvenilirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. 18 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Deksketoprofen

Yaşlı hastalarda deksketoprofen tedavisine dozaj aralığının en düşüğünden (50 mg toplam günlük doz) başlanması önerilmektedir. İyi tolerans gösterdikleri doğrulandıktan sonra dozajgenel popülasyon için önerilen miktarlara yükseltilebilir.

2

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin yaşlı hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) içeren ilaçlar ile tedavi sırasında Gastrointestinal Sistem (GİS)'de oluşabilecek kanamalar açısından hastaların düzenli olarak izlenmesi gerekir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DEXPLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Deksketoprofene, tiyokolşikoside, diğer NSAİİ'lere veya DEXPLUS'ın içeriğindekiherhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,

• Gevşek paralizide, adale hipotonisinde,

• Kanama problemleri olan ve antikoagülan ilaç kullanan hastalarda,

• Gastrointestinal kanama veya diğer aktif kanamaları veya kanama bozukluğu olanhastalarda,

• Diğer non-steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ)'lar gibi, DEXPLUS da asetilsalisilikasit veya diğer prostaglandin sentetaz enzimini inhibe eden NSAİİ kullanımı ile astımkrizleri, ürtikerleri ve akut nezleleri alevlenen hastalarda kullanılmamalıdır. Buhastalarda NSAİİ'lerin kullanımı ile şiddetli, nadiren ölümcül, anafilaksi benzerireaksiyonlar oluştuğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri - Anafilaktoid reaksiyonlar ve Önceden var olan astım).

• Aktif veya şüpheli peptik ülseri/kanaması olan hastalarda veya tekrarlayan peptikülser/kanama (kanıtlanmış ülserleşme veya kanamanın iki veya daha fazla farklıepisodu) veya kronik dispepsi öyküsü olan hastalarda,

• Bir önceki NSAİİ tedavisi ile ilgili olarak gastrointestinal kanama veya delinmeöyküsü olan hastalarda,

• Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda,

• Bronşiyal astım öyküsü olan hastalarda,

• Şiddetli kalp yetersizliği olan hastalarda,

• Orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda,

• Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda,

• Hemorajik diatezi veya diğer pıhtılaşma bozukluğu olan hastalarda,

• Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı durumunda perioperatif ağrı tedavisinde(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

3

• Tüm gebelik ve laktasyon süresince,

• Çocuk doğurma potansiyeli olan ve etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deksketoprofen

Uyarılar

Çocuklarda ve adolesanlarda deksketoprofenin kullanım güvenilirliği tespit edilmemiştir. Alerjik durum hikayesi olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

DEXPLUS'ın, seçici siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri dahil diğer NSAİİ'ler ile eş zamanlı olarak kullanımından kaçınılmalıdır.

Semptomları kontrol etmekte gerekli olan en kısa süre için etkili olan en düşük dozu kullanılarak istenmeyen etkiler en aza indirilebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve aşağıda bulunangastrointestinal ve kardiovasküler riskler).

Gastrointestinal (Gİ) etkiler-Gİ ülserasyon, kanama veya perforasyon riski:

Deksketoprofen dahil NSAİİ'ler, mide, ince barsak veya kalın barsakta inflamasyon, kanama, ülserasyon veya perforasyon gibi ölümcül olabilen ciddi Gİ advers etkilere neden olabilir. Buciddi advers etkiler NSAİİ'ler ile tedavi edilen hastalarda uyarıcı bir belirti ile veya belirtiolmadan, tedavi sırasında herhangi bir zamanda yaşanabilir. Bir NSAİİ ile tedavi sırasındaciddi bir Gİ advers olay geliştiren her beş hastadan yalnızca biri semptomatiktir. NSAİİ'lernedeniyle üst Gİ ülser, büyük kanama veya perforasyonların, 3 ila 6 ay süreyle tedavi edilenhastaların yaklaşık %1'inde, bir yıl tedavi gören hastaların ise yaklaşık %2 ila %4'ü arasındameydana geldiği görülmektedir. Bu eğilimlerin zaman içinde sürmesi, hastanın tedavisininherhangi bir safhasında ciddi bir Gİ olay geliştirme olasılığını arttırmaktadır. Ne var ki, kısasüreli tedavi dahi risksiz değildir.

NSAİİ'ler, önceden ülser hastalığı veya Gİ kanama hikayesine sahip hastalara reçetelenirken son derece dikkatli olunmalıdır. Yapılan çalışmalar, NSAİİ kullanan, önceden peptik ülserve/veya Gİ kanama hikayesine sahip hastaların, bu risk faktörlerine sahip olmayan hastalarakıyasla Gİ kanama geliştirme riskinin 10 kat fazla olduğunu göstermiştir. Ülser hikayesine ekolarak yapılan çalışmalarda, Gİ kanama riskini arttırabilecek aşağıdakiler gibi birlikteuygulanan bir çok tedavi ve komorbiditeye yol açabilecek bir çok durum tanımlanmıştır: oral

4

kortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla (varfarin) veya antitrombosit ajanlarla (aspirin) tedavi, seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile tedavi, NSAİİ'ler ile tedavinin uzaması,sigara kullanımı, alkol kullanımı, ilerlemiş yaş ve genel sağlık durumunun kötü olması. FatalGİ olaylar hakkındaki spontan raporların çoğu yaşlı ve zayıf bünyeli hastalar tarafındanbildirilmiştir; bu nedenle bu popülasyonda tedavi uygulanırken özellikle dikkatli olmakgerekmektedir.

Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, hastalar mümkün olan en kısa süreyle ve en düşük etkili NSAİİ dozu ile tedavi edilmelidir. Hastalar ve doktorlar NSAİİtedavisi sırasında Gİ ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları açısından dikkatliolmalıdırlar ve eğer ciddi Gİ olaylardan şüphelenilirse hemen ek bir değerlendirme yapılmalıve ek bir tedaviye başlanmalıdır. Eğer ciddi advers olay ortadan kalkmazsa, NSAİİ tedavisidurdurulmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİİ'leri içermeyen alternatif tedavilerdikkate alınmalıdır.

Uyarıcı semptomlar veya ciddi Gİ olay öyküsü olsun veya olmasın, tedavinin herhangi bir aşamasında, ölümcül olabilen Gİ kanama, ülserasyon veya perforasyon, tüm NSAİİ'ler ilebildirilmiştir. DEXPLUS alan hastalarda Gİ kanama ya da ülserasyon ortaya çıktığında tedavikesilmelidir.

Özellikle kanama ya da delinme ile komplike olmuş (bkz. Bölüm 4.3) ülser geçmişi olan hastalarda ve yaşlılarda, NSAİİ dozu arttıkça gastrointestinal kanama, ülserasyon ya daperforasyon riski de artar.

Yaşlılar: Yaşlılarda, NSAİİ'lerin, özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi advers reaksiyonlarının sıklığında bir artış görülmektedir (bkz. Bölüm 4.2).Bu hastalar mümkün olan en düşük dozda tedaviye başlamalıdır.

Bütün NSAİİ'lerde olduğu gibi deksketoprofen trometamol tedavisine başlamadan önce tamamen iyileşme olduğundan emin olmak için herhangi bir özofajit, gastrit ve/veya peptikülser geçmişi araştırılmalıdır. Gastrointestinal semptomlar veya gastrointestinal hastalıköyküsü olan hastalar sindirim bozuklukları, özellikle de gastrointestinal kanama açısındanizlenmelidir.

5

NSAİİ'ler, gastrointestinal hastalık öyküsü (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) olan hastalara, hastalıklarının şiddetini arttırabileceğinden (bkz. Bölüm 4.8, istenmeyen etkiler) dikkatli birşekilde verilmelidir.

Koruyucu ajanlar ile birlikte tedavi (ör. misoprostol veya proton pompası inhibitörü) bu hastalarda ve aynı zamanda eşzamanlı düşük doz asetilsalisilik asit kullanımını gerektirenveya gastrointestinal riski arttırması muhtemel diğer ilaçların kullanımını gerektirenhastalarda göz önünde bulundurulmalıdır (aşağıya ve bölüm 4.5'e bakın).

Gastrointestinal toksisite öyküsü olan hastalar, özellikle de yaşlılar, normal olmayan abdominal semptomları (özellikle gastrointestinal kanamayı) özellikle tedavinin başlangıçevresinde bildirmelidir.

Ülserasyon veya kanama riskini arttırabilecek oral kortikosteroidler, varfarin gibi antikoagülanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya asetilsalisilik asit gibiantitrombosit ilaçları eşzamanlı alan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmiştir (bkz.Bölüm 4.5).

Tüm non-selektif NSAİİ'ler trombosit agregasyonunu inhibe edebilir ve prostaglandin sentezinin inhibisyonu yoluyla kanama zamanını uzatabilir. Bu nedenle, hemostazı etkileyenvarfarin ya da diğer kumarinler veya heparinler ile tedavi uygulanan hastalarındeksketoprofen trometamol kullanması önerilmez.

Renal etkiler:

Bütün NSAİİ'lerde olduğu gibi, plazma üre nitrojenini ve kreatinini arttırabilir.

Uzun süreli NSAİİ kullanımı renal papiler nekroz ve diğer renal hasarlara yol açmaktadır. Ayrıca, renal prostaglandinler renal perfüzyonun idamesinde kompanse edici bir rol oynadığıiçin hastalarda renal toksisite de görülmüştür. Böyle hastalarda NSAİİ uygulanmasıprostaglandin formasyonunda ve ikincil olarak da renal kan akışında doza bağlı bir azalmayasebep olabilmekte, bu da aşikar renal dekompansasyonu hızlandırabilmektedir. Böyle birreaksiyona sebep olma riski en yüksek olan hastalar böbrek fonksiyonlarında bozulma, kalpyetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar, diüretik ve anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörü kullananlar ve yaşlılardır. NSAİİ tedavisinin durdurulmasının ardındangenellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

İlerlemiş böbrek hastalıkları:

6

Deksketoprofen trometamolün ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımına ilişkin kontrollü çalışmalardan elde edilmiş bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilerlemiş böbrekhastalığı olan hastalarda DEXPLUS tedavisi önerilmemektedir. Eğer DEXPLUS tedavisibaşlatılmışsa, hastanın renal fonksiyonlarının yakından takip edilmesi önerilir.

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Çok sayıda selektif COX-2 ve non-selektif COX inhibitörü ile yapılan, 3 yıla varan klinik çalışmalarda ölümcül olabilen, ciddi kardiyovasküler (KV) trombotik olay, miyokardinfarktüsü ve inme riskinde artma gösterilmiştir. COX-2 selektif ve non-selektif tümNSAİİ'ler benzer risk taşıyabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu veya kardiyovaskülerhastalık riski taşıdığı bilinen hastalar daha yüksek bir risk altında olabilir. NSAİİ tedavisigören hastalarda advers kardiyovasküler olay görülme riski olasılığını azaltmak için en düşüketkili doz mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Önceden görülmüş birkardiyovasküler semptom olmasa bile hekim ve hasta böyle olay gelişimlerine karşı tetikteolmalıdır. Hasta, ciddi kardiyovasküler olayların semptom ve/veya belirtileri ile bunlarıngörülmesi halinde yapması gerekenler konusunda bilgilendirilmelidir.

Eş zamanlı olarak aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımına bağlı artmış ciddi kardiyovasküler trombotik olay riskini azalttığı yönünde tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. NSAİİ'ninaspirinle eş zamanlı olarak kullanımı ciddi Gİ olay görülme riskini arttırmaktadır (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatını takip eden ilk 10-14 günlük dönemde ağrı tedavisi için verilen COX-2 selektif bir NSAİİ üzerinde gerçekleştirilen iki büyük, kontrollüklinik çalışmada miyokard infarktüsü ve inme insidansında artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Hipertansiyon:

Diğer tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen trometamol da hipertansiyon oluşumuna veya daha önce mevcut hipertansiyonun kötüleşmesine ve bu iki durum da kardiyovaskülerolaylar riskinin artmasına neden olabilir. Tiazid grubu diüretikler ya da loop (kıvrım)diüretikler ile tedavi edilen hastaların NSAİİ'leri kullanırlarken diüretik tedavi yanıtlarıbozulabilir. Deksketoprofen trometamol da dahil, NSAİİ'ler hipertansiyonlu hastalarda

7

dikkatli kullanılmalıdır. Deksketoprofen trometamol tedavisi başlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncı yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

Deksketoprofen trometamol dahil NSAİİ'ler ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle, DEXPLUS sıvı retansiyonu veya kalp yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hipertansiyon ve/veya hafif-orta konjestif kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak sıvı tutulumu ve ödem bildirildiği için uygun izlem ve önerilergereklidir.

Yaşlı hastalarda böbrek, kardiyovasküler veya karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkması daha olasıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışmalar ve epidemiyolojik veriler bazı NSAİİ'lerin kullanımının (özellikle, yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavide) arteriyel trombotik olayların (özellikle miyokard enfarktüsüveya inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkilendirilebileceğini düşündürmektedir.Deksketoprofen trometamol için böyle bir riski hariç tutmak için veriler yetersizdir.

Kontrol altında olmayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, tanı konmuş iskemik kalp hastalığı, periferal arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar dikkatli birşekilde değerlendirildikten sonra deksketoprofen trometamol ile tedavi edilmelidir.Kardiyovasküler risk faktörleri taşıyan hastalarda uzun süreli tedaviye başlamadan önce deaynı şekilde dikkat edilmelidir (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigarakullanımı).

Sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalığı ve karışık bağ dokusu hastalığı:

SLE ve karışık bağ dokusu bozuklukları olan hastalarda, aseptik menenjit riskinde bir artış söz konusu olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Deksketoprofen hematopoetik bozukluklar, sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tüm diğer NSAİİ'ler gibi, bazı karaciğer parametrelerinde geçici küçük artışlara ve AST ve ALT'de anlamlı artışlara neden olabilir. Bu gibi parametrelerde ilaçla ilişkili artışlarolduğunda, tedavi sona erdirilmelidir.

8

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, deksketoprofen trometamol ile de ender vakalarda, ilaca daha önce maruz kalmaksızın, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar dahil alerjik reaksiyonlargörülebilir. DEXPLUS, aspirin triadı olan hastalara verilmemelidir. Bu semptom kompleksi,tipik olarak, nazal polipli veya polipsiz riniti olan veya aspirin ya da NSAİİ kullanmalarınınardından şiddetli ve ölümcül olabilen bronkospazm gösteren astımlı hastalarda oluşmaktadır(bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri -Önceden var olan astım). Anafilaktoid reaksiyon görüldüğünde acil yardım yapılmalıdır.

Diğer NSAİİ'ler gibi deksketoprofen infeksiyöz hastalıkların semptomlarını maskeleyebilir.

Deri reaksiyonları:

Deksketoprofen trometamol de dahil olmak üzere NSAİİ'lerin kullanımıyla ilişkili olarak çok nadir eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizi de içerenve bazıları öldürücü olan ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Bu ciddi olaylar uyarıolmaksızın oluşabilir. Hastalar ciddi deri reaksiyonlarının işaret ve semptomları konusundabilgilendirilmelidirler ve deri kızarıklığı, cilt kaşıntısı, mukozal lezyonlar ya da herhangi biraşırı duyarlılık belirtisi ilk meydana geldiğinde deksketoprofen trometamol kullanımıdurdurulmalıdır.

Hamilelik:

Gebeliğin geç dönemlerinde diğer NSAİİ'ler gibi deksketoprofen trometamol de kullanılmamalıdır, çünkü duktus arteriozusun (anne karnında açık olup doğumu takibenkapanması gereken, kalpten çıkan iki büyük atardamar [aort ve pulmoner arter] arasındakiaçıklık) erken kapanmasına neden olabilir.

Fertilite:

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, deksketoprofen trometamol kullanımı fertiliteyi etkileyebilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmemektedir. Gebe kalmakta zorlanan veyainfertilite açısından araştırılan kadınlarda, deksketoprofen trometamolün kesilmesidüşünülmelidir. Açıkça zorunlu olmadığı sürece gebeliğin birinci ve ikinci trimesterindedeksketoprofen trometamol kullanılmamalıdır.

Önlemler

Genel:

9

Deksketoprofen trometamolün kortikosteroid yerine geçmesi veya kortikosteroid eksikliğini tedavi etmesi beklenmemelidir. Kortikosterodin aniden durdurulması hastalığın alevlenmesinesebep olabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi görmekte olan hastalar, kortikosteroidtedavisinin durdurulmasına karar verilmesi halinde, tedavilerini yavaş ve kademeli olarakazaltmalıdır.

DEXPLUS'ın içeriğindeki deksketoprofen trometamolün [ateş ve] enflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, infeksiyöz olmadığı düşünülen ağrılı durumların komplikasyonlarınıtanıda kullanılan bu tanısal belirtilerin faydasını azaltabilir.

Hepatik etkiler:

Deksketoprofen trometamol da dahil olmak üzere NSAİİ alan hastaların %15 kadarında bir veya daha fazla karaciğer testinde sınır seviyede yükselmeler meydana gelebilir. Bulaboratuvar anomalileri ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedaviye devam edildiğindekendiliğinden geçebilir. NSAİİ'ler ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastalarınyaklaşık %1'inde ALT ve AST seviyelerinde dikkate değer artışlar (normal düzeyin üstlimitinin üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir. Ayrıca, seyrek olarak, sarılık ve ölümcülfulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanmışşiddetli hepatik reaksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Deksketoprofen trometamol ile uzun süreli tedavi sırasında, bir ihtiyat tedbiri olarak, karaciğer fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi gerekir. Anormal karaciğer fonksiyontestleri sebat eder veya kötüleşirse, karaciğer hastalığına uygun klinik belirtiler veyasemptomlar gelişirse veya diğer belirtiler (örneğin eozinofili, deri döküntüleri vs.) görülürseDEXPLUS ile tedavi kesilmelidir.

Hematolojik etkiler:

Deksketoprofen trometamol da dahil olmak üzere NSAİİ alan hastalarda bazen anemi görülür. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olaraktanımlanamayan bir etki olabilir. DEXPLUS da dahil olmak üzere NSAİİ'ler ile uzun sürelitedavi gören hastalar, herhangi bir anemi belirti veya semptomu göstermeseler bilehemoglobin ve hematokrit seviyelerini düzenli olarak kontrol ettirmelidirler.

NSAİİ'lerin bazı hastalarda trombosit agregasyonunu inhibe eden kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bunların trombosit fonksiyonu üzerindeki etkileri kalitatifaçıdan daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Önceden koagülasyon bozukluğu olan

10

ya da antikoagülan kullanan ve trombosit fonksiyon değişikliklerinden advers şekilde etkilenebilecek hastalar DEXPLUS kullanımı sırasında dikkatle izlenmelidir.

Önceden var olan astım:

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım söz konusu olabilir. Aspirine duyarlı olan astımlı hastalarda aspirin kullanımı,ölümle sonuçlanabilen şiddetli bronkospazmla

ilişkilendirilmiştir. Aspirin duyarlılığı olan bu hastalarda aspirin ile diğer NSAİİ'ler arasında bronkospazm da dahil olmak üzere çapraz reaktivite bildirildiğinden, aspirin duyarlılığının buformunun söz konusu olduğu hastalara DEXPLUS verilmemeli ve önceden astımı olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Laboratuvar testleri:

Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadan ortaya çıkabildiğinden, hekimler Gİ kanamanın belirti ya da semptomları açısından hastalarıizlemelidirler. Uzun dönemli NSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimyaprofilleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumluklinik belirti ve semptomlar gelişirse ya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili, döküntü, vb.)ortaya çıkarsa ya da karaciğer test sonuçları anormal çıkarsa ya da kötüleşirse DEXPLUSalımı durdurulmalıdır.

Tiyokolşikosid

Klinik öncesi çalışmalarda, tiyokolşikosidin metabolitlerinden biri (SL59.0955), insanlarda oral yolla günde iki kez 8 mg'lık dozlarda gözlenen maruziyete yakın konsantrasyonlardaanöploidiye (bölünen hücrelerde kromozom sayılarının birbirine eşit olmaması) nedenolmuştur (bkz. Bölüm 5.3). Anöploidinin teratojenitisite, embriyo fetotokisiste/spontan düşük,kanser ve erkeklerde kısırlık için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Bir önlem olarakürünün önerilen dozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır(Bkz Bölüm 4.2)

Pazarlama sonrası deneyiminde, tiyokolşikosidle sitolitik ve kolestatik hepatit bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak NSAİİ veya parasetamol kullanan hastalarda ağır vakalar (örn. fulminanhepatit) bildirilmiştir. Hastalar karaciğer toksisitesiyle ilgili olabilecek belirtileri hemenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır ( bkz. Bölüm 4.8)

Tiyokolşikosidin çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

11

Tiyokolşikosid özellikle epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar olası bir gebeliğin potansiyel riski ve izlenmesi gereken etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında özenle bilgilendirilmelidir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde tiyokolşiksoid tedavisi kesilmelidir.

Sorbitol uyarısı;

DEXPLUS, sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum uyarısı;

DEXPLUS her bir efervesan tablette 13.49 mmol (310.27 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Aspartam uyarısı;

DEXPLUS, fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deksketoprofen

Aşağıdaki etkileşmeler genelde tüm non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) için geçerlidir:

Önerilmeyen kombinasyonlar:

- İki ya da daha çok NSAİİ'nin (asetilsalisilik asit dahil) eşzamanlı kullanılmasından,advers olay riskini arttırabileceği için, kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

- Aspirin: Deksketoprofen aspirin ile birlikte verildiğinde, serbest deksketoprofen klerensideğişmese de protein bağlama oranı azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik açıdan önemibilinmiyor olmakla birlikte, diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen ve aspirinin eşzamanlı olarak verilmesi, advers etki görülme olasılığını arttırdığından, genellikleönerilmemektedir.

- Antikoagülanlar: NSAİİ'ler, varfarin (bkz. Bölüm 4.4) gibi antikoagülanların etkilerini,deksketoprofenin yüksek plazma proteini bağlanması, trombosit fonksiyonu inhibisyonu

12

ve gastroduodenal mukoza hasarı nedeniyle arttırabilir. Eğer bu kombinasyondan kaçınılamıyorsa, yakın klinik gözlem yapılmalı ve laboratuvar değerleri takip edilmelidir.Varfarin: Varfarin ve NSAİİ'lerin Gİ kanamalar üzerindeki etkisi sinerjistik özelliktedir;yani bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların ciddi Gİ kanama geçirme riski, bu iki ilacı tekbaşlarına kullanan hastalara göre daha yüksektir.

Heparinler: Hemoraji riski artar (trombosit fonksiyonu inhibisyonu ve gastroduodenal mukoza hasarına bağlı olarak). Eğer kombinasyondan kaçınılamıyorsa, yakın klinikgözlem yapılmalı ve laboratuvar değerleri takip edilmelidir.

- Kortikosteroidler: Gastrointestinal ülserasyon veya kanama riski artışı vardır (bkz. Bölüm4.4).

- Lityum (birçok NSAİİ'lerle tanımlanmıştır): NSAİİ'ler plazma lityum düzeylerinde artışave renal lityum klerensinde azalmaya yol açmaktadır. Ortalama minimum lityumkonsantrasyonu %15 artmış ve renal klerens yaklaşık %20 azalmıştır. Bu etkiler renalprostaglandin sentezinin NSAİİ tarafından inhibe edilmesine bağlanmaktadır. Dolayısıyla,NSAİİ'ler ve lityum eşzamanlı olarak verildiğinde hasta lityum toksisitesi yönündendikkatle izlenmelidir.

- Metotreksat, 15 mg/hafta veya daha yüksek dozlarda kullanılması: Genelde anti-inflamatuvar ajanlarla metotreksatın renal klerensinin azalmasına bağlı olarak hematolojiktoksisitesinde artış gözlenir. NSAİİ'lerin tavşan böbrek kesitlerinde metotreksatakümülasyonunu rekabete dayalı olarak inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, NSAİİ'lerinmetotreksat toksisitesini arttırabileceğini gösterir. NSAİİ'ler metotreksat ile eş zamanlıuygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

- Hidantoinler ve sülfonamidler: Bu bileşiklerin toksik etkileri artabilir.

Dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Diüretikler, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri: Deksketoprofen,diüretiklerin ve antihipertansif ürünlerin etkisini azaltabilir. Mevcut raporlarda,NSAİİ'lerin ADE-inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabileceği belirtilmektedir.Bu etkileşim, NSAİİ'leri ADE-inhibitörleriyle birlikte almakta olan hastalarda dikkatealınmalıdır. Kompromize böbrek fonksiyonlu bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalarya da kompromize böbrek fonksiyonlu yaşlı hastalar) siklooksijenazı inhibe eden ajanlarve ADE inhibitörleri ya da anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birlikte kullanılması,böbrek fonksiyonunun genellikle geri dönüşümlü olacak şekilde daha da bozulmasınaneden olabilir. Deksketoprofen ile bir diüretiğin birlikte reçetelendirildiği durumlarda,

13

diüretikler NSAİİ'lerin nefrotoksisite riskini arttırabileceğinden hastaların yeterli düzeyde hidrate olduklarından emin olunmalı ve tedavinin başlangıcında renal fonksiyonlarizlenmelidir.

- Furosemid:Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası gözlemler, deksketoprofen

kullanımının bazı hastalarda furosemid ve tiyazidlerin natriüretik etkisini azaltabildiğini göstermektedir. Bu yanıt, renal prostaglandin sentezinin inhibe edilmesine bağlanmaktadır.NSAİİ'lerle eş zamanlı olarak tedavi uygulandığında hasta, böbrek yetmezliği belirtileriyönünden (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Renal etkiler) vediüretik etkililiğinden emin olmak için yakından izlenmelidir.

- Metotraksatın 15 mg/hafta'dan daha düşük dozlarda kullanılması:Genellikle

antiinflamatuvar bileşiklerle renal klerensinin azaltılmasına bağlı olarak metotreksatın hematolojik toksisitesi artar. Kombinasyonun ilk haftalarında kan sayımı haftalık olarakizlenmelidir. Renal fonksiyonların hafifçe bozulmuş olduğu durumlarda ve aynı zamandayaşlılarda da izlem arttırılmalıdır.

- Pentoksifilin: Kanama riskini arttırır. Klinik izleme arttırılmalı ve kanama zamanı dahasık kontrol edilmelidir.

- Zidovudin: NSAİİ alımına başlandıktan bir hafta sonra oluşan şiddetli anemi ileretikulositler üzerindeki etkiyle kırmızı hücre toksisitesinde artma riski. NSAİİ'ler iletedaviye başladıktan bir iki hafta sonra tam kan sayımı ve retikülosit sayısı kontroledilmelidir.

- Sülfonilüreler: NSAİİ'ler, sülfonilüreleri plazma proteinlerine bağlanma yerlerindenuzaklaştırarak hipoglisemik etkilerini arttırabilirler.

Göz önünde bulundurulması gereken kombinasyonlar:

- Beta blokörler: Bir NSAİİ ile tedavi, prostaglandin sentezinde inhibisyon ileantihipertansif etkilerini azaltabilir.

- Siklosporin ve takrolimus: NSAİİ'lerin renal prostaglandin sentez inhibisyonu aracılıetkileriyle nefrotoksisite artabilir. Kombinasyon tedavisi süresince renal fonksiyonlarhesaplanmalıdır.

- Trombolitikler: Kanama riskini arttırır.

- Antitrombosit ajanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar):Gastrointestinal kanama riskini arttırır (bkz. Bölüm 4.4).

14

- Probenesid: Deksketoprofenin plazma konsantrasyonları artabilir; bu etkileşme renaltübüler sekresyon bölgesindeki inhibitör bir mekanizmaya ve glukuronid konjugasyonunabağlı olabilir ve deksketoprofen dozunun ayarlanmasını gerektirir.

- Kardiyak glikozidler: NSAİİ'ler kalp yetmezliğini kötüleştirebilir, glomerüler filtrasyonhızını (GFR) düşürebilir ve plazma glikozit seviyelerini arttırabilir.

- Mifepriston:Prostaglandin sentetaz inhibitörlerinin, teorik olarak mifepristonun

etkinliğini değiştirmesi riski taşıdığından, NSAİİ'ler mifepriston alımından sonraki 8-12 gün içinde kullanılmamalıdır.

- Kinolon antibiyotikler: Hayvan çalışmaları ile elde edilen veriler, NSAİİ'ler ile birlikteyüksek dozda kinolon alımının, konvülsiyon gelişme riskini arttırabileceğinigöstermektedir.

Tiyokolşikosid

Yakın zamanlı klinik tecrübeler göz önüne alınarak, tiyokolşikosid, steroid olmayan antiinflamatuvar ajanlar, fenilbutazon, analjezikler ve nörit tedavisinde kullanılan preparatlar,anabolik steroidler, sedatifler, barbitüratlar ve süksinilkolin ile başarılı ve güvenli bir şekildebirlikte uygulanmaktadır.

Tiyokolşikosidin kas-iskelet sistemi üzerinde kas gevşetici etki gösteren diğer ilaçlarla birlikte alınması, birbirlerinin etkisini arttırabileceklerinden dolayı önerilmemektedir. Aynı sebeptenötürü, düz kaslar üzerine etkili olan bir diğer ilaçla birlikte kullanılması durumunda,istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artması ihtimaline karşı, daha dikkatli olunmalı vehastanın gözlemlenmesi gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

DEXPLUS'ın çocuklarda ve adolesanlarda yapılmış çalışmaları bulunmamaktadır. Bu nedenle güvenilirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. 18 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X'dir.

DEXPLUS gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)

15

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deksketoprofen

Prostaglandin sentezi inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetüs gelişimini ters yönden etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemlerindeprostaglandin sentez inhibitörünün kullanımından sonra düşük ve kalp malformasyonları vegastroşizis riskinde artış konusunda endişeleri arttırmıştır. Kardiovasküler malformasyonlariçin mutlak risk %1'den az bir orandan yaklaşık olarak %1,5'e yükselmiştir. Riskin doz vetedavi süresi ile birlikte arttığına inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörüuygulamasının, implantasyon öncesi ve sonrası kayıp ve embriyo fetal ölümde artışa nedenolduğu gösterilmiştir. İlave olarak, organogenetik dönemde prostaglandin sentez inhibitörüverilmiş hayvanlarda kardiyovasküler dahil olmak üzere çeşitli malformasyonlarıninsidansının artışı bildirilmiştir. Gene de, deksketoprofen trometamol ile yapılan hayvançalışmaları reprodüktif toksisite göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Tiyokolşikosid

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Deksketoprofen

Deksketoprofen gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir.

Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, deksketoprofen trometamol açık bir şekilde gerekli olmadığı takdirde verilmemelidir. Eğer deksketoprofen trometamol, gebe kalmaya çalışanveya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde olan bir kadın tarafından kullanılıyorsa, dozolabildiğince düşük tutulmalı ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesteri süresince, bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüste aşağıdaki etkileri yapabilir:

- Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriyozusun prematüre kapanması ve pulmonerhipertansiyon);

- Oligohidroamniyoz ile böbrek yetmezliğine neden olabilecek böbrek disfonksiyonu;Gebeliğin sonunda anne ve yenidoğan:

- Kanama zamanının uzama olasılığı, çok düşük dozlarda bile meydana gelebilecek birantiagregan etki;

16

Gecikmiş veya uzamış doğum eylemine neden olabilen uterus kontraksiyonu inhibisyonu.

Tiyokolşikosid

Hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda teratojenik etkiler dahil olmak üzere üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında kullanım güvenilirliğinideğerlendirebilmek amacıyla yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, embriyo vefetüs için oluşabilecek potansiyel zararlar bilinmemektedir. Sonuç olarak, DEXPLUS gebelikdöneminde ve çocuk doğurma potansiyeli olup etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ).

Laktasyon dönemi

Bugüne kadar yapılan sınırlı çalışmalarda, anne sütünde çok düşük konstantrasyonlarda NSAİİ'ler görülebilmekle birlikte, deksketoprofenin anne sütüne geçip geçmediğibilinmemektir. Tiyokolşikosid anne sütüne geçtiği için emzirme döneminde DEXPLUSkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Diğer NSAİİ'ler ile birlikte, deksketoprofen trometamol kullanımı fertiliteyi etkileyebilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmemektedir. Gebe kalmakta zorlanan veya infertiliteaçısından araştırılan kadınlarda deksketoprofen trometamolün kesilmesi düşünülmelidir.Açıkça zorunlu olmadığı sürece gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde deksketoprofentrometamol kullanılmamalıdır.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmasında 12 mg/kg'a kadar olan dozlarda hiçbir klinik etki indüklenmeyen doz seviyelerinde- hiçbir fertilite bozulması göstermemiştir.Tiyokolşikosid ve metabolitler, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz.Genotoksisite): anojenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörüolduğu bilinmektedir (bkz. B6liim 4.4). Bir önlem olarak, ürünün önerilen dozun üzerindekidozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm. 4.2).

17

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DEXPLUS alındıktan sonra sersemlik, somnolans, baş dönmesi, halsizlik ve görme bozuklukları gibi istenmeyen etkiler olabilir. Etkilenilmesi halinde, hastalar araç veya makinekullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Deksketoprofen trometamolün ve tiyokolşikosidin ayrı ayrı kullanımına bağlı olarak rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Deksketoprofen

Klinik araştırmalarda deksketoprofen trometamol ile en azından olası ilişkili olabileceği bildirilen istenmeyen etkilerle, deksketoprofen trometamolün pazara verilmesinden sonrabildirilmiş olan istenmeyen etkiler aşağıda, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığı olaraksınıflandırılarak verilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Larinks ödemi

Çok seyrek: Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: İnsomnia, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, sersemlik, somnolans Seyrek: Parestezi, senkop

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Bulanık görme

18

lak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo Çok seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar Çok seyrek: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Yüz kızarması Seyrek: HipertansiyonÇok seyrek: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bradipne

Çok seyrek: Bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı ve/veya kusma, abdominal ağrı, diyare, dispepsi
Yaygın olmayan: Gastrit, konstipasyon, ağız kuruluğu, flatulans
Seyrek: Peptik ülser, peptik ülser kanaması veya perforasyonu (bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatoselüler hasar

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Cilt döküntüleri Seyrek: Ürtiker, akne, terlemede artma

Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) anjiyonörotik ödem, yüzde ödem, fotosensitivite reaksiyonları, kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

19

Seyrek: Poliüri, akut renal yetmezlik Çok seyrek: Nefrit veya nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Menstrüel bozukluklar, prostatik bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, ağrı, asteni, rigor, kırgınlık Seyrek: Periferal ödem

Araştırmalar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Gastrointestinal: En yaygın gözlenen advers olaylar, gastrointestinal olanlardır. Bazen ölümcül peptik ülser, perforasyon veya gastrointestinal kanama, özellikle yaşlılarda meydanagelebilir (bkz. Bölüm 4.4). Bulantı, kusma, ishal, flatulans, konstipasyon, dispepsi, karınağrısı, melena, hematemez, ülseratif stomatit, kolit ve Crohn hastalığında şiddetlenme (bkz.Bölüm 4.4 Özel uyarılar ve kullanım önlemleri) uygulama sonrasında bildirilmiştir. Daha azsıklıkta, gastrit gözlenmiştir. Pankreatit çok nadir olarak bildirilmiştir.

NSAİİ'lerle tedavi sonrasında aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bunlar, (a) spesifik olmayan alerjik reaksiyon ve anafilaksi, (b) astım, şiddetli astım, bronkospazm veya dispneyiiçeren solunum yolu reaktivitesi ya da (c) değişik türde döküntüler, ürtiker, purpura, yüzödemi ve daha seyrek görülen eksfolyatif büllöz dermatoz (epidermal nekroliz ve eritemamultiforme dahil) gibi çeşitli cilt bozukluklarını içerebilir.

Ödem, hipertansiyon ve kalp yetmezliği NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak bildirilmiştir.

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, aşağıdaki istenmeyen etkiler görülebilir: sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olanlarda özellikle daha fazla görülebilenaseptik menenjit; hematolojik reaksiyonlar (purpura, aplastik ve hemolitik anemi ve nadirolarak agranülositoz ve medüller hipoplazi).

Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz dahil bülloz reaksiyonlar (çok nadir). Fotosensivite.

20

Klinik çalışma ve epidemiyolojik veriler, bazı NSAİİ'lerin kullanımının (özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavide) arteriyel trombotik olayların (özellikle miyokard enfarktüsüveya inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. (bkz. Bölüm4.4).

Daha nadir rapor edilen diğer advers reaksiyonlar şunlardır:

Renal: İnterstisyel nefrit, nefrotik sendrom ve böbrek yetmezliği gibi çeşitli biçimlerde nefrotoksisite.

Karaciğer: Anormal karaciğer fonksiyonu, hepatit ve sarılık.

Nöroloji ve duyu organları: Görme bozuklukları, optik nörit, baş ağrıları, parestezi, aseptik menenjit semptomları (özellikle, sistemik lupus eritematozus, karışık bağ dokusu hastalığıgibi mevcut otoimmün bozuklukları olan hastalarda), ense sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma,ateş ya da dezoryantasyon (bkz. Bölüm 4.4), depresyon, konfüzyon, halüsinasyonlar, tinnitus,vertigo, sersemlik, kırgınlık, halsizlik ve baş dönmesi.

Hematolojik olaylar: Trombositopeni, nötropeni, agranülositoz, aplastik anemi ve hemolitik anemi.

Dermatolojik olaylar: Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz dahil bülloz reaksiyonlar (çok nadir). Fotosensivite.

Tiyokolşikosid

Klinik çalışmalarda gözlemlenen ve tiyokolşikosid alımına bağlı olan advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı Seyrek: Ürtiker,

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, I.M uygulamayı takiben anafilaktik şok

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans

Bilinmiyor: Vazovagal senkop (genellikle I.M. uygulamayı takip eden dakikalarda meydana gelir), geçici bilinç bulanıklığı ve eksitasyon, konvülsiyonlar

21

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare (bkz. Bölüm 4.4), gastralji Yaygın olmayan: Bulantı, kusma

Hepatobilier hastalık

Bilinmiyor: Sistolitik ve kolestatik hepatit (bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün aşırı doz semptomları bilinmemektedir. NSAİİ'lerle ilişkili olarak şunlar gözlemlenmiştir:

a) Semptomlar

Baş ağrısı, bulantı, kusma, epigastrik ağrı, gastrointestinal kanama, nadiren ishal, dezoryantasyon, eksitasyon, koma, baş dönmesi, sersemlik, tinnitus, baygınlık, zaman zamankonvülsiyonlar. Belirgin zehirlenme durumlarında, akut renal yetersizlik ve karaciğer hasarıolasıdır.

b) Terapötik önlemler

lıkla alınması veya aşırı kullanım durumunda, derhal, hastanın klinik durumuna göre semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Bir yetişkin ya da bir çocuk tarafından 5 mg/kg'dan dahafazla alındığında bir saat içinde, aktif kömür uygulanması düşünülmelidir.

Alternatif olarak, yetişkinlerde, potansiyel hayati tehlike oluşturan bir aşırı doz alımı durumunda bir saat içinde gastrik lavaj düşünülmelidir. İyi idrar çıkımı sağlanmalıdır.

22

Renal ve karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Hastalar, potansiyel toksik miktarlarda doz alımından sonra en az dört saat gözlenmelidir.

Sık ya da uzamış konvülsiyonlar intravenöz diazepam ile tedavi edilmelidir.

Hastanın klinik durumuna göre, başka tedbirler alınması gerekebilir.

Deksketoprofen trometamol vücuttan diyalizle uzaklaştırılabilir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir. Tedavi:

Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.3 ).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Propiyonik asit türevleri ve santral etkili miyorelaksan ATC Kodu: M01AE17 (Deksketoprofen) ve M03BX05 (Tiyokolşikosid)

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, non-steroid antiinflamatuvar ilaç grubuna (M01A) dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik bir ilaçtır.

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilgilidir. Özellikle, prostaglandinlerPGE

ı22a222222

,

transformasyonunun inhibisyonu söz konusudur. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt biretkiye de neden olur.

Deksketoprofenin hayvan ve insanlar üzerindeki deneylerde COX-1 ve COX-2 aktivitelerinin inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir. Analjezik etki başlangıcı bazı çalışmalardauygulamadan sonra 30 dakika içinde elde edilmiştir. Analjezik etki 4-6 saat sürmektedir.

23

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid,

in vitro

ortamda yalnızca GABAerjik ve striknine-duyarlı glisinerjik reseptörlere bağlanır. Bir GABAerjik reseptör antagonisti olarak etkinlik gösterentiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleksmekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariçtutulamaz. Tiyokolşikosidin GABAerjik reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki anametaboliti olan glukuronid türeviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır (bkz. Bölüm 5.2 ).

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri,

in vivo

olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerle gösterilmiştir. Tiyokolşikosidinspinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinaletkisini göstermektedir.

Ayrıca, elektroensefalografik (EEG) çalışmalarda, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün insanlara oral uygulanmasından 30 dakika sonra (aralık 15-60 dakika) C

maksmaksmaks

).

Tiyokolşikosid

Oral uygulama sonrasında plazmada tiyokolşikoside rastlanmaz, yalnızca iki metabolitine rastlanır: farmakolojik olarak aktif metabolit SLl8.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955. Heriki metabolitin de maksimum plazma konsantrasyonları uygulamadan 1 saat sonra ortayaçıkar. 8 mg'lık tek bir oral tiyokolşikosid dozunun uygulanmasını takiben, SLl8.0740'mCmaks ve EAA değerleri sırasıyla 60 ng/ml ve 130 ng.saat/mL'dir. SL59.0955 için budeğerler ç0k daha düşüktür: Cmaks yaklaşık 13 ng/mL'dir; EAA ise 15,5 ng.saat/mL (3 saatekadar) - 39,7 ng.saat/mL (24 saate kadar) arasında değişir.

24

Dağılım

:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün dağılım yarılanma ömrü, 0.35 saattir. Plazma proteinlerine yüksek bağlanma (%99) gösteren diğer ilaçlarda olduğu gibi dağılım hacminin ortalamadeğeri 0.25 L/kg'dan düşüktür. Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadansonraki EAA'nın tek doz uygulamadan sonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi,ilaç birikiminin oluşmadığının bir göstergesidir. Deksketoprofen yağ dokularındaksenobiotiklerin birikiminde yer almaz.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (% 13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasındaesas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

Tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi ve sistemik klerensi yaklaşık olarak sırasıyla 43 L/saat ve 19 L/saat'tir.

Biyotransformasyon

:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiomerin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomere dönüşüm olmadığını göstermektedir. Çok dozlufarmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA'nın tek doz uygulamadansonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığına işaretetmektedir.

Tiyokolşikosid

Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikoside (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oralyolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.

Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SLl8.0740'a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojik etkinliğinidestekler.

SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine de demetile olur.

25

Eliminasyon

:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün eliminasyon yarı ömrü 1.65 saattir. Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu glukuronid konjugasyonunu izleyen renal atılımdır.

Tiyokolşikosid

Radyolojik işaretli tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun %79'una dışkıda, %20'sine idrarda rastlanır. İdrarla veya feçesle değişmemiş halde tiyokolşikosidatılmaz. SLl8.0740 ve SL59.0955 idrarda ve feçeste bulunur, ancak didemetil-tiyokolşisineyalnızca feçeste rastlanır. SLl8.0740 metaboliti, tiyokolşikosidin oral uygulaması sonrasında3,2-7 saat arasında değişen bir görünü yarılanma ömrü ile elimine edilir. SL59.0955metabolitinin ortalama yarı ömrü yaklaşık 0,8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol, oral dozu takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Tiyokolşikosid Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Deksketoprofen

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde, 12.5 mg deksketoprofen trometamolün tek dozunun alınmasının ardından, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığındasadece C

maks

'da sırasıyla %22 ve %37 oranında artışlar gözlenmiştir. Genel olarak, böbrekyetersizliği olan hastalarda deksketoprofen için doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda tek ve tekrar eden dozların alımını takiben, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametrelerde istatistikselolarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Genel olarak, karaciğer yetersizliği olan hastalardadoz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2.).

26

Yaşlılar:

25 mg deksketoprofen trometamolün oral yolla verilmesinin ardından, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, yaşlı gönüllülerin EAA ve yarı ömür değerlerinde yaklaşık %50'lik birartış görülmüştür ve tek veya tekrar eden dozlardan sonra, klerenste %40'lık bir düşüşgörülmüştür; T

maksmaks

'da bir değişim meydana gelmemiştir. Tekrar eden dozları takibenplazmada önemli oranda ilaç birikimi gözlenmese de yaşlı hastalardaki böbrek yetersizliğinde,bu popülasyon için dikkatli bir doz ayarlaması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Tiyokolşikosid Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksketoprofen

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve immünofarmakolojinin klasik çalışmalarına dayanarak insanlar için özel birtehlike göstermemiştir. Fareler ve maymunlar üzerinde yürütülen kronik toksisiteçalışmalarında, Advers Etki Gözlemlenmemiş Düzey (No Observed Adverse Effect Level(NOAEL)) 3 mg/kg/gün olarak tespit edilmiştir. Yüksek dozlarda gözlenen başlıcaistenmeyen etki doz-bağımlı olarak gelişen gastrointestinal erozyonlar ve ülserlerdir.

Tiyokolşikosid Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent olmayanlardakonvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takibenin vitrovein vivoolarak değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

27

Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgen hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonlarıindüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebepolmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

Tiyokolşikosidin kendisi bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi),

in vitroin vivoin vivo

intraperitoneal mikronukleus testi) neden olmamıştır.

Majör glukurokonjüge metaboliti SL18.0740 bakterilerde gen mutasyonuna neden olmamıştır (Ames testi); buna karşılık in vitro kromozomal hasara (insan lenfositlerinde in vitromikronukleus testi) ve

in vivin vivoin vitroin vitroin vitroin vitroin vitro

testle, günde iki kez 8 mg'lıktedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir.

Anojenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna neden olabilir. Anöploidi kromozom sayısının değişmesi ve heterozigotluğun kaybı ile kendini gösterir ve teratojenisite,embriyofetotoksisite/spontan düşük, üreme hücrelerini etkilediğinde erkeklerde kısırlık,vücut hücrelerini etkilediğinde kanser için potansiyel bir risk faktörü oluşturduğubilinmektedir.

28

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg'lık dozda tiyokolşikosid fetotoksisite (gelişme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranında bozulma) ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur.Toksik etki göstermeyen doz 3 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdanbaşlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler (fazla kaburga,kemikleşmede gecikme) gözlenmiştir.

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg'a, yani klinik etki oluşturmayan doz dizeylerine kadar fertilitede bir bozulma gözlenmemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri,farklı doz düzeylerinde anojenik etkiye neden olur (bkz. Genotoksisite); anojenik etkinininsanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm4.4).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikronize monosodyum sitrat (E331i)

Sodyum hidrojen karbonat Sodyum karbonatSorbitol powder (E420)

Aspartam (E 951)

Limon aroması

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında nemden ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 efervesan tablet, strip ambalaj ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

29

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Acino Turkey İlaç A.Ş.

Maslak Mah. Maslak Meydan Sk.

Beybi Giz Plaza A Blok Apt. No: 1/27 Sarıyer/İstanbulTel: 0 212 335 25 04Faks: 0 212 335 25 00

8. RUHSAT NUMARASI

2020/218

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

30